Ensayo POETIG: POnatinib después de la resistencia a imatinib en GIST (POETIG)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos ≥18 años
• GIST con falla o intolerancia a imatinib o falla/intolerancia a los tres TKI aprobados definidos como:
• GIST metastásico y/o no resecable confirmado histológicamente (que alberga una mutación primaria de KIT o PDGFRA) después del fracaso o intolerancia de imatinib (cohorte A y B) o los tres TKI aprobados (cohorte C). Si el tratamiento previo con TKI fue una terapia neoadyuvante, entonces la recaída debe haber ocurrido durante la terapia neoadyuvante para considerar que fue una terapia fallida
• Los pacientes en la Cohorte A deben tener evidencia de mutaciones de resistencia clínica en cualquier otro exón o ninguna mutación de resistencia pero evidencia de progresión por imágenes de CT o MRI. Los pacientes de la cohorte B deben tener evidencia de una mutación de resistencia activadora en el exón 13 de KIT (por secuenciación directa de lesiones progresivas o por biopsia líquida).
• Enfermedad medible según RECIST 1.1 modificado (Demetri et al., 2013). Una lesión en un área previamente irradiada es elegible para ser considerada como enfermedad medible siempre que haya evidencia objetiva de progresión de la lesión antes de la inscripción en el estudio.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Función hepática adecuada definida por los siguientes criterios:
• Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert
• ALT (alanina aminotransferasa) ≤2,5×ULN o ≤5,0xULN si hay metástasis hepáticas
• AST (aspartato aminotransferasa) ≤2,5×LSN o ≤5,0xLSN si hay metástasis hepáticas
• Función renal adecuada definida por el siguiente criterio:
• Suero de creatinina
• Función pancreática adecuada definida por el siguiente criterio:
• Lipasa y amilasa séricas ≤1,5×ULN
• Para pacientes en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción
• Los pacientes fértiles, hombres y mujeres, deben aceptar usar una forma eficaz de anticoncepción con sus parejas sexuales desde la firma del formulario de consentimiento informado para este estudio hasta 4 meses después del final del tratamiento Entrega del consentimiento informado por escrito
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.
• Completamente recuperado (≤ Grado 1 o regresado al valor inicial o considerado irreversible) de los efectos agudos de la terapia previa contra el cáncer antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que carecen de mutaciones primarias de KIT o PDGFRA (incluido GIST deficiente en succinato-deshidrogenasa (SDH))
2. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al inicio de la terapia
3. Antecedentes de trastorno hemorrágico
4. Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica
5. Antecedentes de abuso de alcohol y/o drogas
6. Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos >450 mg/dL)
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, u otras enfermedades de oclusión vascular arterial o venosa que incluyen específicamente, entre otras: Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción Insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción inscripción, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal según los estándares institucionales locales Historial de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determinado por el médico tratante) Cualquier historial de arritmia ventricular Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción Cualquier antecedente de enfermedad oclusiva arterial periférica que requiera revascularización Tromboembolismo venoso, incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la inscripción
8. Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg). Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para efectuar el control de la presión arterial.
9. Tomar medicamentos que se sabe que están asociados con Torsades de Pointes (Apéndice A)
10. Tomar cualquier medicamento o suplemento a base de hierbas que se sabe que son inhibidores fuertes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib (Apéndice B)
11. Infección en curso o activa. Esto incluye, entre otros, el requisito de antibióticos intravenosos.
12. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana. No se requieren pruebas en ausencia de documentación previa o historial conocido
13. embarazada o amamantando
14. Síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción oral del fármaco del estudio.
15. Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente, que no sea cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, no son elegibles, excepto si han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años, y el investigador considera que tener bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna O si la otra neoplasia primaria no es actualmente clínicamente significativa ni requiere una intervención activa.
16. Uso de cualquier TKI aprobado o agente en investigación dentro de las 2 semanas o 6 semividas del agente, lo que sea más largo, antes de recibir el fármaco del estudio
17. Cualquier condición o enfermedad que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación del fármaco.
18. Historia del insulto apoplético