Epacadostat (INCB24360) szirolimusszal kombinálva előrehaladott rosszindulatú daganatban

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatban való részvételhez a résztvevőknek meg kell felelniük az összes felvételi feltételnek.

• Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására.
• Előzetes kezelés legalább egy szisztémás terápiával.

• Dózisemelés: előrehaladott és nem reszekálható szolid tumorban szenvedő alanyok, akik legalább egy szisztémás terápia során progrediáltak, és nincs jóváhagyott terápia vagy standard terápia, amely kimutatott klinikai előnyökkel járna; és minden T790M mutáció pozitív NSCLC-ben szenvedő alany előrehaladott az osimertinib kezelés során.

  *Megjegyzés – A betegség mérhetősége nem szükséges a dózisemeléshez.

• Dózisnövelés: áttétes vagy visszatérő NSCLC-ben szenvedő alanyok, akiknél legalább egy szisztémás terápia során előrehaladott a metasztatikus vagy visszatérő betegség, amelynek tartalmaznia kell az anti PD-1 vagy PD-L1 inhibitort, és a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai alapján mérhető betegséggel kell rendelkezniük. (RECIST) 1.1 és hozzáférhető daganat biopsziához. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) és az anaplasztikus limfóma kináz (ALK) molekuláris státuszát fel kell mérni nem laphám NSCLC-re. Az aktiváló EGFR mutációval vagy ALK génelrendeződéssel rendelkezőknek legalább egy kináz inhibitorral előrehaladottnak kell lenniük.
• Életkor ≥ 18 év.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének státusza #0-2.

• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

  • Leukociták ≥ 3000/mcL
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mikroliter (mcL)
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9 gramm deciliterenként (g/dl)
  • Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
  • Aszpartát aminotranszferáz (AST) Szérum Glutamin Oxaloecet Transamináz (SGOT) ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
  • Alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutamicus piruvics transzamináz (SPGT) ≤ 2,5 X ULN
  • Alkáli foszfatáz szint (ALP) ≤ 2,5 X ULN
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 X ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 50 ml/perc
  • Megjegyzés: Azok a személyek, akiknél csontáttét van, és a szűrési képen nincs májáttét, beiratkozhatnak, ha az ALP <5 X ULN. Májmetasztázisban szenvedő alanyok jelentkezhetnek, ha az összes AST/ALT/ALP értéke <5 X ULN. Azonban a kiterjedt májmetasztázisokkal rendelkező, a máj parenchyma több mint 50%-át elfoglaló alanyok kizárásra kerülnek.
  • Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, mindaddig, amíg a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.

• A fogamzóképes korú nőknek és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a befejezést követő 90 napig a terápia. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

  • Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel az alábbi kritériumoknak:

    • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy
    • Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja)

Kizárási kritériumok:

Azok a résztvevők, akik az alaphelyzetben megfelelnek bármely kizárási kritériumnak, kizárásra kerülnek a vizsgálatban való részvételből.

• Más vizsgálati szerek jelenlegi vagy várható használata a vizsgálatban való részvétel során.
• Részvétel bármely más olyan vizsgálatban, amelyben a vizsgált vizsgálati gyógyszer átvétele az első adag előtt 28 napon vagy 5 felezési időn belül történt (amelyik hosszabb).
• Azok az alanyok, akik IDO-gátlót kaptak. Azok az alanyok, akik más immunkontroll-gátlót kaptak (pl. anti-PD-1, anti-PD-L1 és bármely más, T-sejtet célzó kezelés) megengedett. Azokat az alanyokat, akik kísérleti vakcinát vagy más immunterápiát kaptak, meg kell beszélni a vezető kutatóval (PI) a jogosultság megerősítése érdekében.
• Azok az alanyok, akik szirolimuszt, everolimuszt, temszirolimuszt vagy bármely más olyan jelenlegi rosszindulatú daganat elleni szert kaptak, amely elméletileg a foszfoinozitid 3-kinázt (PI3K), AKT-t és/vagy mTOR-t célozza.

• Bármilyen korábbi ≥ 3. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) immunterápia alatt, beleértve az anti-citotoxikus T-limfocita antigén 4-et (CTLA-4) és az anti-PD-1/PD-L1 kezelést, vagy bármely megoldatlan irAE> 1-es fokozat .

  *Megjegyzés: A korábbi, bármilyen fokozatú, immunrendszerrel összefüggő szemtoxicitás kizárt.

• Azok az alanyok, akik bármilyen okból immunszuppresszív kezelésben részesülnek, beleértve a szisztémás szteroid vagy prednizon ekvivalens krónikus alkalmazását ≥ 10 mg/nap dózisban (mg/nap) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül. Inhalációs vagy helyi szteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok < 10 mg-os alkalmazása megengedett.
• Azok az alanyok, akik korábban sugárkezelésben részesültek a kezelést követő 2 héten belül. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem volt szükségük kortikoszteroidokra, és nem volt sugárfertőzésük.
• A beteg kemoterápiában részesült a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül, vagy nem gyógyult fel kellőképpen (azaz 1. fokozatnál nagyobb mértékben. A PI megítéli a beteg gyógyulási állapotát) a több mint 3 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből. Kivételt képeznek a stabil krónikus toxicitások, amelyek várhatóan nem múlnak el, mint például a perifériás neurotoxicitás, az alopecia és a fáradtság.
• Korábbi monoklonális antitest a vizsgálat előtti 4 héten belül Az 1. napon, vagy nem állt helyre (≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből. Ez alól a szabály alól kivétel a denosumab alkalmazása.
• Agyi metasztázisok: Tüneti, instabil vagy szteroid kezelést igénylő betegség.

• Bármilyen aktív vagy inaktív autoimmun folyamatban szenvedő alanyok (pl. reumás ízületi gyulladás, közepes vagy súlyos pikkelysömör, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség stb.), vagy akik autoimmun vagy gyulladásos betegség miatt szisztémás terápiában részesülnek.

  *A kivételek közé tartoznak a vitiligós, hormonpótlásra stabil hypothyreosisban szenvedő, kontrollált asztmában, I-es típusú cukorbetegségben, Graves-kórban, Hashimoto-kórban szenvedő vagy PI jóváhagyással rendelkező személyek.

• Intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, beleértve a tüneti és/vagy kezelést igénylő tüdőgyulladást, bizonyítéka vagy bármilyen kórtörténete.
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) virémia, vagy fennáll a HBV reaktiválódásának veszélye. A Hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsav (DNS) és a HCV ribonukleinsav (RNS) vizsgálata nem lehet kimutatható. A HBV reaktiválódásának kockázata a hepatitis B felületi antigén pozitív
• Olyan betegek, akiknek olyan klinikai állapota van, amikor az alanyok nem tolerálják az immunrendszer által közvetített hepatotoxicitást. Ez magában foglalja a kiterjedt májmetasztázisokat (lásd a BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOKAT), a túlzott alkoholfogyasztást (Férfiak >4 ital/nap, Nők >2 ital>nap) és az acetaminofen >2 g/nap használatát. Az INCB24360 nyomozói prospektus szerint.
• Rendellenes EKG anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős. A szűréssel korrigált QT-intervallum (QTcF) > 480 ms kizárt. A bal oldali köteg elágazás blokkjával rendelkező alanyok nem tartoznak ide.
• Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a vizsgálati alany legjobb érdekét, hogy részt vegyen a vizsgálatban. a kezelő vizsgáló véleménye.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A CYP3A4 inhibitorai vagy indukálói bármely gyógyszerrel vagy anyaggal való jelenlegi felhasználás vagy várható kezelési igény.
• Ismert allergia vagy reakció bármely vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjére. Bármely anamnézisben szereplő szerotonin szindróma (SS) 1 vagy több szerotonerg gyógyszer bevétele után.
• Terhes vagy szoptató. Fennáll a veleszületett rendellenességek lehetősége, és ez a kezelési rend árthat a szoptatott csecsemőknek.
• Bármely UDP-glükuronozil-transzferáz család 1 tagú A9 (UGT1A9) gátlójának alkalmazása a szűréstől a követési időszakig, beleértve a következőket: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsav és probenecid.
• Olyan alanyok, akik a szűrést megelőző 21 napon belül monoamin-oxidáz-gátlókat (MAOI-kat) vagy jelentős MAOI-aktivitással rendelkező gyógyszert (meperidin, linezolid, metilénkék) kaptak.