Epacadostat (INCB24360) en association avec le sirolimus dans les cancers avancés

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion pour participer à cette étude.

• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.
• Traitement antérieur avec au moins une ligne de thérapie systémique.

• Augmentation de la dose : sujets atteints d'une tumeur solide avancée et non résécable qui a progressé sur au moins une ligne de traitement systémique, et il n'existe aucun traitement approuvé ou traitement standard avec un bénéfice clinique démontré ; et tous les sujets atteints d'un CPNPC porteur de la mutation T790M ont progressé sous osimertinib.

  *Remarque - La mesurabilité de la maladie n'est pas requise pour l'augmentation de la dose.

• Extension de dose : sujets atteints de NSCLC métastatique ou récurrent qui ont progressé sur au moins une ligne de traitement systémique pour une maladie métastatique ou récurrente, qui doit inclure un inhibiteur anti-PD-1 ou PD-L1, et doit avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 et tumeur accessible pour biopsie. Le statut moléculaire du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) doit avoir été évalué pour le NSCLC non squameux. Ceux qui ont une mutation activatrice de l'EGFR ou un arrangement du gène ALK doivent avoir progressé sur au moins un inhibiteur de kinase.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) #0-2.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 3 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/microlitre (mcL)
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9 grammes par décilitre (g/dL)
  • Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • Aspartate Aminotransférase (AST) Sérum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • Alanine aminotransférase (ALT) Transaminase glutamique pyruvique sérique (SPGT) ≤ 2,5 X LSN
  • Niveau de phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 X LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 ml/min
  • Remarque : les sujets présentant des métastases osseuses et aucune métastase hépatique sur l'image de dépistage peuvent s'inscrire si l'ALP est <5 X LSN. Les sujets présentant des métastases hépatiques peuvent s'inscrire si tous les AST/ALT/ALP sont <5 X LSN. Cependant, les sujets présentant des métastases hépatiques étendues occupant plus de 50 % du parenchyme hépatique seront exclus.
  • Temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

• Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin de thérapie. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  • Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

    • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
    • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)

Critère d'exclusion:

Les participants répondant à l'un des critères d'exclusion au départ seront exclus de la participation à l'étude.

• Utilisation actuelle ou prévue d'autres agents expérimentaux lors de la participation à cette étude.
• Participation à toute autre étude dans laquelle la réception d'un médicament à l'étude expérimental s'est produite dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose.
• Sujets ayant reçu un inhibiteur de l'IDO. Les sujets qui ont reçu d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (par ex. anti-PD-1, anti-PD-L1 et tout autre traitement ciblant les lymphocytes T) seront autorisés. Les sujets qui ont reçu des vaccins expérimentaux ou d'autres thérapies immunitaires doivent être discutés avec le chercheur principal (PI) pour confirmer leur éligibilité.
• Sujets ayant reçu du sirolimus, de l'évérolimus, du temsirolimus ou tout autre agent pour une malignité actuelle qui cible théoriquement la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), AKT et/ou mTOR.

• Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) antérieur de grade ≥ 3 lors d'une immunothérapie, y compris un traitement anti-cytotoxique T-Lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) et un traitement anti-PD-1/PD-L1, ou tout EIir non résolu > Grade 1 .

  *Remarque : La toxicité oculaire liée au système immunitaire antérieure de tout grade est exclue.

• Sujets qui reçoivent un traitement immunosuppresseur pour quelque raison que ce soit, y compris l'utilisation chronique de stéroïdes systémiques ou d'un équivalent de prednisone à des doses ≥ 10 milligrammes par jour (mg/jour) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques ou de corticostéroïdes systémiques < 10 mg est autorisée.
• - Sujets ayant déjà subi une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le traitement. Les sujets doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.
• Le patient a reçu une chimiothérapie dans les 3 semaines précédant son entrée dans l'étude ou ne s'est pas suffisamment rétabli (c'est-à-dire supérieur au grade 1. PI jugera de l'état de rétablissement du patient) suite à des événements indésirables dus à des agents administrés plus de 3 semaines plus tôt. Les exceptions sont les toxicités chroniques stables dont on ne s'attend pas à ce qu'elles disparaissent, telles que la neurotoxicité périphérique, l'alopécie et la fatigue.
• Anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines avant le jour 1 de l'étude ou non récupéré (≤ grade 1 ou au départ) des EI en raison d'agents administrés plus de 4 semaines plus tôt. L'exception à cette règle serait l'utilisation du denosumab.
• Métastases cérébrales : Symptomatique, instable ou maladie nécessitant l'utilisation d'un traitement aux stéroïdes.

• Sujets présentant un processus auto-immun actif ou inactif (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, psoriasis modéré ou sévère, sclérose en plaques, maladie intestinale inflammatoire, etc.) ou qui reçoivent un traitement systémique pour une maladie auto-immune ou inflammatoire.

  * Les exceptions incluent les sujets atteints de vitiligo, d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif, d'asthme contrôlé, de diabète de type I, de maladie de Graves, de maladie de Hashimoto ou avec l'approbation du PI.

• Preuve ou antécédent de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse, y compris symptomatique et/ou pneumonite nécessitant un traitement.
• Virémie du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) ou risque de réactivation du VHB. L'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B et le test de l'acide ribonucléique (ARN) du VHC doivent être indétectables. Le risque de réactivation du VHB est défini comme positif à l'antigène de surface de l'hépatite B
• Sujets présentant un état clinique où les sujets peuvent ne pas tolérer l'hépatotoxicité à médiation immunitaire. Cela comprend des métastases hépatiques étendues (voir CRITÈRES D'INCLUSION), une consommation excessive d'alcool (Homme > 4 verres/jour, Femme > 2 verres > jour) et l'utilisation d'acétaminophène > 2 g/jour. Selon la brochure de l'investigateur INCB24360.
• Antécédents ou présence d'un ECG anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. L'intervalle QT corrigé du dépistage (QTcF) > 480 ms est exclu. Les sujets avec un bloc de branche gauche sont exclus.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.
• Allergie ou réaction connue à l'un des composants de l'une ou l'autre des formulations du médicament à l'étude. Tout antécédent de syndrome sérotoninergique (SS) après avoir reçu 1 ou plusieurs médicaments sérotoninergiques.
• Enceinte ou allaitante. Il existe un risque d'anomalies congénitales et que ce régime nuise aux nourrissons.
• Utilisation de tout inhibiteur A9 (UGT1A9) membre de la famille 1 de l'UDP glucuronosyltransférase, du dépistage à la période de suivi, y compris les suivants : diclofénac, imipramine, kétoconazole, acide méfénamique et probénécide.
• - Sujets recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou un médicament ayant une activité IMAO significative (mépéridine, linézolide, bleu de méthylène) dans les 21 jours précédant le dépistage.