Epakadostaatti (INCB24360) yhdessä sirolimuusin kanssa pitkälle edenneen pahanlaatuisuuden hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä kaikki osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen.

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Aiempi hoito vähintään yhdellä systeemisellä hoitolinjalla.

• Annoksen nostaminen: potilaat, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jota ei voida leikata ja jotka etenivät vähintään yhdellä systeemisellä hoitolinjalla, eikä ole olemassa hyväksyttyä hoitoa tai standardihoitoa, josta olisi osoitettu kliinistä hyötyä; ja kaikki koehenkilöt, joilla on T790M-mutaatiopositiivinen NSCLC, ovat edenneet osimertinibihoidossa.

  *Huomautus – annoksen suurentamiseen ei vaadita taudin mitattavaa.

• Annoksen laajentaminen: potilaat, joilla on metastaattinen tai uusiutuva NSCLC, jotka etenivät vähintään yhdellä metastaattisen tai uusiutuvan taudin systeemisellä hoitolinjalla, johon on sisällettävä anti-PD-1- tai PD-L1-inhibiittori, ja joilla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereillä (RECIST) 1.1 ja saatavilla oleva kasvain biopsiaa varten. Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) ja anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) molekyylitila on arvioitava ei-squamous NSCLC:n varalta. Niillä, joilla on aktivoiva EGFR-mutaatio tai ALK-geenijärjestely, on oltava edennyt vähintään yhdellä kinaasi-inhibiittorilla.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila #0-2.

• Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Leukosyytit ≥ 3 000/mcL
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mikrolitra (mcL)
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobiini ≥ 9 grammaa desilitrassa (g/dl)
  • Kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) Seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi (SGOT) ≤ 2,5 X normaalin yläraja (ULN)
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) seerumin glutamiinipyruvic-transaminaasi (SPGT) ≤ 2,5 X ULN
  • Alkalisen fosfataasin taso (ALP) ≤ 2,5 X ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 X ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min
  • Huomautus: Tutkittavat, joilla on luumetastaasseja ja joilla ei ole seulontakuvassa metastaaseja maksassa, voivat ilmoittautua, jos ALP on <5 X ULN. Potilaat, joilla on maksametastaaseja, voivat ilmoittautua, jos kaikki ASAT/ALT/ALP ovat <5 X ULN. Koehenkilöt, joilla on laajat maksametastaasit, jotka kattavat yli 50 % maksan parenkyymistä, suljetaan kuitenkin pois.
  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa, kunhan osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joiden puoliso on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivän ajan sen jälkeen. terapiasta. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

  • Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, munanjohtimien sidonnasta tai valinnasta selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit:

    • Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
    • Ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana)

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät lähtötilanteessa jonkin poissulkemiskriteerin, suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta.

• Muiden tutkimusaineiden nykyinen tai odotettu käyttö tähän tutkimukseen osallistumisen aikana.
• Osallistuminen muihin tutkimuksiin, joissa tutkimuslääkettä saatiin 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet IDO-estäjää. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet muita immuunitarkastuspisteen estäjiä (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1 ja mikä tahansa muu T-soluun kohdistuva hoito) sallitaan. Koehenkilöistä, jotka ovat saaneet kokeellisia rokotteita tai muita immuunihoitoja, tulee keskustella päätutkijan (PI) kanssa kelpoisuuden varmistamiseksi.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sirolimuusia, everolimuusia, temsirolimuusia tai mitä tahansa muuta nykyisen maligniteetin hoitoon tarkoitettua ainetta, joka teoriassa kohdistuu fosfoinositidi-3-kinaasiin (PI3K), AKT:hen ja/tai mTOR:iin.

• Mikä tahansa aikaisempi ≥ asteen 3 immuuniperäinen haittatapahtuma (irAE) immunoterapian aikana, mukaan lukien anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4 (CTLA-4) ja anti-PD-1/PD-L1 -hoito, tai mikä tahansa ratkaisematon irAE> Grade 1 .

  *Huomautus: Aiempi immuunijärjestelmään liittyvä silmämyrkyllisyys, mikä tahansa aste, on suljettu pois.

• Koehenkilöt, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa mistä tahansa syystä, mukaan lukien systeemisen steroidin tai prednisoniekvivalentin krooninen käyttö annoksina ≥ 10 milligrammaa päivässä (mg/vrk) 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Inhaloitavien tai paikallisten steroidien tai systeemisten kortikosteroidien käyttö < 10 mg on sallittu.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 2 viikon sisällä hoidosta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
• Potilas on saanut kemoterapiaa 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai ei ole toipunut riittävästi (eli korkeampi kuin luokka 1. PI arvioi potilaan toipumisen tilan) yli 3 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista. Poikkeuksia ovat vakaat krooniset toksisuudet, joiden ei odoteta paranevan, kuten perifeerinen neurotoksisuus, hiustenlähtö ja väsymys.
• Aiempi monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen tutkimusta päivää 1 tai ei toipunut (≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittavaikutuksista. Poikkeus tähän sääntöön on denosumabin käyttö.
• Aivometastaasit: Oireellinen, epävakaa tai sairaus, joka vaatii steroidihoidon käyttöä.

• Potilaat, joilla on jokin aktiivinen tai inaktiivinen autoimmuuniprosessi (esim. nivelreuma, kohtalainen tai vaikea psoriaasi, multippeliskleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus jne.) tai jotka saavat systeemistä hoitoa autoimmuuni- tai tulehdussairauteen.

  *Poikkeuksia ovat henkilöt, joilla on vitiligo, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla, hallinnassa oleva astma, tyypin I diabetes, Gravesin tauti, Hashimoton tauti tai joilla on proteaasinestäjän hyväksyntä.

• Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta, mukaan lukien oireenmukainen ja/tai hoitoa vaativa keuhkotulehdus.
• Hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) viremia tai HBV:n uudelleenaktivoitumisriski. Hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA) ja HCV-ribonukleiinihapon (RNA) testauksen on oltava havaitsemattomia. Riski HBV:n uudelleenaktivoitumiselle määritellään hepatiitti B:n pinta-antigeenipositiiviseksi
• Potilaat, joilla on kliininen tila, jossa koehenkilöt eivät ehkä siedä immuunivälitteistä hepatotoksisuutta. Tämä sisältää laajan maksametastaasin (katso SISÄLTÖPERUSTEET), liiallisen alkoholin nauttimisen (mies > 4 juomaa/päivä, nainen > 2 juomaa> päivä) ja asetaminofeenin käyttö > 2 g/vrk. INCB24360-tutkijan esitteen mukaan.
• Epänormaali EKG:n historia tai esiintyminen, jolla on tutkijan mielestä kliinisesti merkitystä. Seulontakorjattu QT-aika (QTcF) > 480 ms on poissuljettu. Koehenkilöt, joilla on vasemman nipun haarakatkos, suljetaan pois.
• Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Nykyinen käyttö tai odotettu hoitotarve lääkkeillä tai aineilla, jotka ovat CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia.
• Tunnettu allergia tai reaktio jommankumman tutkimuslääkeformulaation mihin tahansa komponenttiin. Mikä tahansa aiempi serotoniinioireyhtymä (SS) yhden tai useamman serotonergisen lääkkeen saamisen jälkeen.
• Raskaana tai imettävänä. On mahdollista, että synnynnäiset poikkeavuudet ja tämä hoito-ohjelma vahingoittaa imeväisiä.
• Minkä tahansa UDP-glukuronosyylitransferaasiperheen 1 jäsenen A9 (UGT1A9) estäjien käyttö seulonnasta seurantajaksoon asti, mukaan lukien seuraavat: diklofenaakki, imipramiini, ketokonatsoli, mefenaamihappo ja probenesidi.
• Potilaat, jotka saavat monoamiinioksidaasin estäjiä (MAOI) tai lääkettä, jolla on merkittävää MAOI-aktiivisuutta (meperidiini, linetsolidi, metyleenisininen) 21 päivän aikana ennen seulontaa.