Epacadostat (INCB24360) en combinación con sirolimus en neoplasia maligna avanzada

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los criterios de inclusión para participar en este estudio.

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
• Tratamiento previo con al menos una línea de terapia sistémica.

• Escalamiento de dosis: sujetos con tumor sólido avanzado e irresecable que progresaron en al menos una línea de terapia sistémica, y no existe una terapia aprobada o estándar con beneficio clínico demostrado; y todos los sujetos con NSCLC con mutación T790M positiva han progresado con osimertinib.

  *Nota: no se requiere la mensurabilidad de la enfermedad para el aumento de la dosis.

• Expansión de dosis: sujetos con NSCLC metastásico o recurrente que progresó en al menos una línea de terapia sistémica para enfermedad metastásica o recurrente, que debe incluir anti PD-1 o inhibidor de PD-L1, y debe tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 y tumor accesible para biopsia. Se debe haber evaluado el estado molecular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) para el NSCLC no escamoso. Aquellos con mutación activadora de EGFR o disposición del gen ALK deben haber progresado con al menos un inhibidor de cinasa.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado de desempeño #0-2 del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG).

• Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/microlitro (mcL)
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9 gramos por decilitro (g/dL)
  • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • Aspartato aminotransferasa (AST) Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SPGT) ≤ 2,5 X LSN
  • Nivel de Fosfatasa Alcalina (ALP) ≤ 2.5 X ULN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min
  • Nota: Los sujetos con metástasis ósea y sin metástasis hepática en la imagen de detección pueden inscribirse si ALP es <5 X LSN. Los sujetos con metástasis en el hígado pueden inscribirse si todos los valores de AST/ALT/ALP son <5 X LSN. Sin embargo, se excluirán los sujetos con metástasis hepáticas extensas que ocupen más del 50% del parénquima hepático.
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización. de terapia Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
    • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)

Criterio de exclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión al inicio del estudio serán excluidos de la participación en el estudio.

• Uso actual o previsto de otros agentes en investigación durante la participación en este estudio.
• Participación en cualquier otro estudio en el que se haya recibido un fármaco del estudio en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis.
• Sujetos que han recibido un inhibidor de IDO. Sujetos que han recibido otros inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. anti-PD-1, anti-PD-L1 y cualquier otro tratamiento dirigido a las células T). Los sujetos que hayan recibido vacunas experimentales u otras terapias inmunitarias deben discutirse con el investigador principal (PI) para confirmar la elegibilidad.
• Sujetos que han recibido sirolimus, everolimus, temsirolimus o cualquier otro agente para la malignidad actual que teóricamente se dirige a la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), AKT y/o mTOR.

• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo ≥ Grado 3 mientras recibía inmunoterapia, incluido el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y el tratamiento con anti-PD-1/PD-L1, o cualquier irAE>Grado 1 no resuelto .

  *Nota: Se excluye la toxicidad ocular previa relacionada con el sistema inmunitario de cualquier grado.

• Sujetos que estén recibiendo un tratamiento inmunosupresor por cualquier motivo, incluido el uso crónico de esteroides sistémicos o equivalentes de prednisona en dosis ≥ 10 miligramos por día (mg/día) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos o corticosteroides sistémicos < 10 mg.
• Sujetos que han recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores a la terapia. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
• El paciente ha recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas previas al ingreso al estudio o no se ha recuperado lo suficiente (es decir, mayor que el grado 1. PI juzgará el estado de recuperación del paciente) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes. Las excepciones son las toxicidades crónicas estables que no se espera que se resuelvan, como la neurotoxicidad periférica, la alopecia y la fatiga.
• Anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o no recuperado (≤ Grado 1 o al inicio) de EA debido a agentes administrados más de 4 semanas antes. La excepción a esta regla sería el uso de denosumab.
• Metástasis cerebrales: sintomáticas, inestables o enfermedad que requiere el uso de tratamiento con esteroides.

• Sujetos con cualquier proceso autoinmune activo o inactivo (p. ej., artritis reumatoide, psoriasis moderada o grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) o que estén recibiendo terapia sistémica para una enfermedad autoinmune o inflamatoria.

  *Las excepciones incluyen sujetos con vitíligo, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal, asma controlada, diabetes tipo I, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto o con aprobación de PI.

• Evidencia o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, incluida la neumonitis sintomática y/o que requiere tratamiento.
• Viremia del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) o riesgo de reactivación del VHB. El ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B y las pruebas de ácido ribonucleico (ARN) del VHC deben ser indetectables. El riesgo de reactivación del VHB se define como positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B
• Sujetos con una condición clínica en la que los sujetos pueden no tolerar la hepatotoxicidad inmunomediada. Esto incluye metástasis hepáticas extensas (Ver CRITERIOS DE INCLUSIÓN), ingesta excesiva de alcohol (hombres >4 tragos/día, mujeres >2 tragos>día) y el uso de paracetamol >2 g/día. Según el folleto del investigador INCB24360.
• Antecedentes o presencia de un ECG anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye el intervalo QT corregido de cribado (QTcF) > 480 ms. Se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda del haz de His.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con cualquier medicamento o sustancia que sea inhibidor o inductor de CYP3A4.
• Alergia conocida o reacción a cualquier componente de cualquiera de las formulaciones del fármaco del estudio. Cualquier antecedente de síndrome serotoninérgico (SS) después de recibir 1 o más fármacos serotoninérgicos.
• Embarazada o amamantando. Existe la posibilidad de anomalías congénitas y de que este régimen dañe a los lactantes.
• Uso de cualquier inhibidor de UDP glucuronosiltransferasa familia 1 miembro A9 (UGT1A9) desde la selección hasta el período de seguimiento, incluidos los siguientes: diclofenaco, imipramina, ketoconazol, ácido mefenámico y probenecid.
• Sujetos que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o fármacos que tienen una actividad IMAO significativa (meperidina, linezolid, azul de metileno) dentro de los 21 días anteriores a la selección.