Azonnali vagy késleltetett expozíció előtti profilaxis a HIV megelőzés érdekében: biztonságos lehetőségek terhes és szoptató nők számára (PrEP)

Háttér:

Egyre nyilvánvalóbb, hogy a nők továbbra is ki vannak téve a HIV-fertőzésnek a terhesség alatt és még inkább a szülés után. Egy 19 nemzetközi kohorsz adatait felhasználó metaanalízis során Drake és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy a HIV összesített előfordulási aránya terhesség/szülés után 3,8/100/nőév (PWY) (95%-os bizalmi intervallum (CI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY terhesség alatt és 2,9/100 PWY szülés után. Korábbi dél-afrikai vizsgálatokban (2005-2009) a kutatók 1,3% és 3,0% közötti HIV-szerokonverziós arányt jelentettek terhesség alatt [4-6]. Dinh és munkatársai 2010-2012-ben megerősítették a dél-afrikai közegészségügyi intézményekbe járó terhes nők magas szerokonverziós arányát; 3,3% (95% CI: 2,8%-3,8%) terhesség alatt szerokonvertált nők [7]. A KwaZulu-Natalban 2015-ben a PMTCT program mutatóinak értékelése során a HIV-szerokonverziós rátát 78 906 HIV-fertőzött terhes nő körében 1,8%-ra (95%-os CI 1,0-2,9) terhességben és 5%-ra (26 455 szoptató nő között) becsülték. a szülés utáni időszak.

Indoklás:

A Truvada antiretrovirális szer, amely emtricitabint (200 mg) és tenofovir-dizoproxil-fumarátot (300 mg) tartalmaz fix dózisú kombinációs (FDC) tabletta formájában, széles körben alkalmazzák terhes nőknél kombinált kezelési rend részeként és profilaxisként az anya- a HIV átvitele gyermekre. A Truvada szintén a választott gyógyszer a PrEP-ben, és jelenleg az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ajánlja a HIV-fertőzés jelentős kockázatának kitett emberek számára (incidencia >3%). A várandós nőket kizárták a PrEP-vizsgálatokból a terhességre vonatkozó biztonságossági adatok hiánya miatt. A rendelkezésre álló humán és állati adatok arra utalnak, hogy a TRUVADA nem növeli a súlyos születési rendellenességek kockázatát összességében a háttérarányhoz képest, és korlátozottak a biztonságossági adatok a TDF/FTC-vel kapcsolatban, ha HIV-fertőzött terhes nőknél alkalmazzák. Az elmúlt öt évben a PrEP-kísérletek során a Tenofovir önmagában vagy emtricitabinnal kombinációban történő alkalmazását vizsgálták napi egyszeri adagolási rendben, ami eltérő hatásossági eredményeket eredményezett, amelyek nagyrészt az adherenciával függtek össze. A biztonságossági adatok nagy része HIV-fertőzött terhes nőkön végzett ART bevonásával végzett vizsgálatok során keletkezett. E vizsgálatok többsége azt jelzi, hogy a TDF nem befolyásolja a terhesség kimenetelét. A HIV-vel nem fertőzött nők TDF-használatáról szóló néhány tanulmány olyan kezelési tanulmány, amely a hepatitis B anyáról gyermekre történő átterjedésének megelőzésére irányul, és csak 2 tanulmány a TDF-ről mint PrEP-ről olyan nők körében, akik a felvételt követően teherbe estek. Azonban ezekben a PrEP-vizsgálatokban a terhesség alatt a TDF-nek való kitettség korlátozott, mivel a TDF-et leállították a terhesség diagnosztizálása után. Csak néhány tanulmány igazolta a TDF kiválasztódását az anyatejbe, és arra a következtetésre jutott, hogy ezek viszonylag alacsony dózisok a csecsemő számára. Amikor a nők 300 mg TDF/200 mg FTC-t kaptak a hármas gyógyszeres kezelés részeként az Option B+ programban Malawiban, a tenofovir koncentrációja az anyatejben nagyon alacsony volt (az anyatej/anya plazma aránya = 0,08) [59]. További vizsgálatokra van szükség a szoptatás alatti hosszú távú TDF-expozíciónak a gyermek növekedésére és egészségére gyakorolt ​​hatásának feltárásához. Tekintettel arra, hogy a HIV-vel nem fertőzött nőket arra ösztönzik, hogy legalább egy évig szoptassanak, olyan vizsgálatokra van szükség, amelyek feltárják az anyatej TDF-expozíciójának hosszú távú hatását, amikor az anyában PrEP-ként alkalmazzák.

Cél:

A Truvada biztonságosságának feltárása PrEP-ként, a szexuális úton terjedő fertőzések megelőzésére vonatkozó jelenlegi ajánlásokkal kombinálva olyan fiatal nőknél, akiknél jelentős a HIV-fertőzés kockázata terhesség és szoptatás alatt.

Tanulmányi népesség:

Terhes nők az első szülés előtti vizit alkalmával HIV-fertőzetlenek, anyai vagy magzati szövődményekre utaló jelek nélkül, és fennáll a HIV-fertőzés kockázata.

Minta nagysága:

A nemkívánatos események gyakoriságának és súlyosságának összehasonlításához a tenofovir/emtricitabint terhesség alatt kapó nők és a terhesség alatt nem tenofovir/emtricitabin kezelésben részesülő nők esetében, mintaméretünket a fő klinikailag releváns terhességi kimenetelre alapoztuk. Bár a terhesség összes kimenetelét összehasonlítjuk az intervenciós (azonnali PrEP) és a kontroll (halasztott PrEP) csoportban, mintaméretünket a HIV-fertőzött nők várható koraszülési arányára alapoztuk (Dél-Afrika 18,5%, Botswana 19%). A minta mérete 421 az azonnali PrEP csoportban és 421 a késleltetett PrEP csoportban (azaz. összesen 842) 80%-os teljesítményt ér el a nem inferioritási különbség kimutatására a 0,075 vagy 7,5%-os csoportarányok között. A referenciacsoport aránya (halasztott PrEP) a koraszülési terhesség kimenetelében, mint fő klinikailag jelentős nemkívánatos esemény, 0,185 vagy 18,5%.

Study Design: Open Label randomizált kontroll vizsgálat. A HIV-fertőzés szempontjából nagy kockázatnak kitett terhes nőket véletlenszerűen besorolják arra, hogy terhesség alatt kezdjék meg a PrEP-et, és a szoptatás alatt folyamatosan alkalmazzák, vagy elhalasztják a PrEP-et a szoptatás abbahagyásáig. A nők bármelyik csoportba a HIV és más szexuális úton terjedő fertőzések megelőzésére szolgáló standard ellátásban részesülnek.

A tanulmány időtartama:

Anya: A terhesség alatti első szülés előtti vizittől a szülés utáni 18 hónapig.

Csecsemő: Születéstől 18 hónapos koráig. Körülbelül 12 hónap a tervezett elhatároláshoz és 24 hónap a teljes nyomon követéshez. A tanulmányi időszak várhatóan 3 évig fog tartani.

Tanulmányi termékek:

A Truvada (emtricitabin 200 mg/tenofovir-dizoproxil-fumarát 300 mg) fix dózisú kombinációs (FDC) tabletta készítmény, és bizonyítottan biztonságos a HIV megelőzésében és kezelésében nem terhes és nem szoptató nőknél.

Tanulmányi fegyverek:

A kar: (Beavatkozás) Standard HIV megelőzési stratégia plusz napi egyszeri adag Truvada (FTC 200 mg/TDF 300 mg tabletta) terhesség alatt, és a szoptatás abbahagyásáig vagy a szülés utáni 18 hónapig folytatódik, attól függően, hogy melyik a legkorábbi, és ezt követően lehetőség van a PrEP folytatására a szoptatás után. megszűnése.

B kar: (kontroll) Standard HIV megelőzési stratégia a terhesség alatt a szülés utáni 18 hónapig, valamint a szoptatás abbahagyását követő PrEP kezdeményezés.

Az elsődleges célkítűzés:

• A TDF/FTC-vel kapcsolatos specifikus nemkívánatos események gyakoriságának és súlyosságának összehasonlítása nőknél és gyermekeiknél az A karban (TDF/FTC expozíció) és a B karban (nincs kitettség TDF/FTC-nek) a terhesség alatt a szoptatás abbahagyásáig.

Másodlagos célok:

• A HIV incidencia becslése az A karon és a B karral rendelkező nőknél a szüléskor és 18 hónappal a szülés után.
• A napi egyszeri orális TDF/FTC-kúra és a standard HIV prevenciós módszerek betartásának kölcsönös függőségének meghatározása terhesség és szülés után.
• Az antiretrovirális gyógyszer (TDF/FTC) szintjének mérése nőknél és csecsemőiknél a betartással, a biztonsággal és a védelem szintjével összefüggésben (plazma és anyatej)
• A HIV-fertőzést elszenvedő nők gyógyszerrezisztenciájának kimutatása és a kezelési eredmények (az azonnali antiretrovirális (ARV) kezelés megkezdése után) összefüggésbe hozása a gyógyszerrezisztenciával
• Meghatározni a HIV anyáról gyermekre történő átvitelét a terhesség és szoptatás során incidens fertőzést átvevő nők körében, valamint a fertőzött csecsemőikben a gyógyszerrezisztencia gyakoriságát.