Umiddelbar eller utsatt pre-eksponeringsprofylakse for HIV-forebygging: trygge alternativer for gravide og ammende kvinner (PrEP)

Bakgrunn:

Det blir stadig tydeligere at kvinner forblir sårbare for HIV-infeksjon under graviditet og enda mer etter fødsel. I en metaanalyse, ved bruk av data fra 19 internasjonale kohorter, konkluderte Drake et al med at den samlede HIV-forekomsten under graviditet/postpartum var 3,8/100 per kvinneår (PWY) (95 % konfidensintervall (CI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY under graviditet og 2,9/100 PWY postpartum. I tidligere sørafrikanske studier (2005-2009) rapporterte etterforskere HIV-serokonversjonsrater fra 1,3 % til 3,0 % i svangerskapet [4-6]. Dinh et al i 2010-2012 bekreftet på nytt den høye serokonversjonsraten blant gravide kvinner som går til offentlige helseinstitusjoner i Sør-Afrika; 3,3 % (95 % KI: 2,8 %-3,8 %) kvinner serokonverterte i svangerskapet [7]. I en evaluering av PMTCT-programindikatorer i KwaZulu-Natal i 2015 ble HIV-serokonversjonsraten blant 78 906 gravide HIV-uinfiserte kvinner estimert til 1,8 % (95 %CI 1,0-2,9) i svangerskapet og 5 % (blant 26 455 ammende kvinner) den postnatale perioden.

Begrunnelse:

Truvada, et antiretroviralt middel som inneholder emtricitabin (200 mg) og tenofovirdisoproksilfumarat (300 mg) i en tablettformulering med fast dosekombinasjon (FDC) er mye brukt hos gravide kvinner som en del av et kombinasjonsbehandlingsregime og som profylakse for å forhindre mor- overføring av HIV til barn. Truvada er også det foretrukne stoffet i PrEP og anbefales for tiden av Verdens helseorganisasjon (WHO) for personer med betydelig risiko for HIV-infeksjon (forekomst >3%). Gravide kvinner ble ekskludert fra å delta i PrEP-studier på grunn av mangel på sikkerhetsdata under graviditet. Tilgjengelige data fra mennesker og dyr tyder på at TRUVADA ikke øker risikoen for alvorlige fødselsskader totalt sett sammenlignet med bakgrunnsfrekvensen, og det er begrensede sikkerhetsdata for TDF/FTC når det brukes til HIV-uinfiserte gravide kvinner. I de siste fem årene har PrEP-studier undersøkt bruken av Tenofovir alene eller i kombinasjon med Emtricitabine i et regime én gang daglig, noe som har resultert i varierende effektutfall som i stor grad har vært assosiert med overholdelse. Mye av sikkerhetsdataene er generert i studier som involverer ART hos HIV-infiserte gravide kvinner. De fleste av disse studiene indikerer ingen ekstra negativ effekt av TDF på graviditetsutfall. De få studiene av TDF-bruk hos HIV-uinfiserte kvinner er behandlingsstudier for å forhindre mor-til-barn-overføring av hepatitt B og bare 2 studier av TDF som PrEP-bruk blant kvinner som senere ble gravide etter registrering. Imidlertid er eksponering for TDF under graviditet i disse PrEP-studiene begrenset siden TDF ble stoppet når graviditet ble diagnostisert. Bare en håndfull studier har vist utskillelse av TDF i morsmelk og har konkludert med at dette er relativt lave doser av eksponering for spedbarnet. Da kvinner ble gitt TDF 300 mg/FTC 200 mg som en del av trippelbehandlingen i alternativ B+-programmet i Malawi, var Tenofovir-konsentrasjonene i morsmelk svært lave (morsmelk/morplasmaforhold = 0,08) [59]. Ytterligere studier er nødvendig for å utforske effekten av langvarig TDF-eksponering under amming på barns vekst og barns helse. Med tanke på at HIV-uinfiserte kvinner oppfordres til å amme i minst ett år, er det nødvendig med studier som undersøker langtidseffekten av morsmelkeksponering for TDF når den brukes som PrEP hos mor.

Mål:

For å utforske sikkerheten til Truvada når den brukes som PrEP i kombinasjon med gjeldende anbefalinger for forebygging av seksuelt overførbare infeksjoner hos unge kvinner med betydelig risiko for HIV-erverv under graviditet og amming.

Studiepopulasjon:

Gravide kvinner, ved sitt første svangerskapsbesøk, HIV uinfisert, uten tegn på mors- eller fosterkomplikasjoner og med risiko for HIV-infeksjon.

Eksempelstørrelse:

For å sammenligne hyppigheten og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser hos kvinner som får tenofovir/emtricitabin under graviditet i motsetning til kvinner som ikke får tenofovir/emtricitabin under graviditet, har vi basert prøvestørrelsen vår på det viktigste klinisk relevante graviditetsresultatet. Selv om alle svangerskapsutfall vil bli sammenlignet mellom intervensjonsgruppene (umiddelbar PrEP) og kontrollgruppene (utsatt PrEP), baserte vi prøvestørrelsen vår på den forventede andelen for tidlig fødsel blant HIV-uinfiserte kvinner (Sør-Afrika 18,5 %, Botswana 19 %). En prøvestørrelse på 421 i Immediate PrEP-gruppen og 421 i Deferred PrEP-gruppen (dvs. 842 totalt) oppnår 80 % kraft for å oppdage en ikke-mindreverdig marginforskjell mellom gruppeandelene på 0,075 eller 7,5 %. Referansegruppeandelen (utsatt PrEP) av graviditetsresultatet for tidlig fødsel som en hovedklinisk relevant bivirkning er 0,185 eller 18,5 %.

Studiedesign: En Open Label randomisert kontrollstudie. Gravide kvinner som vurderes å ha høy risiko for HIV-infeksjon vil bli randomisert til å begynne med PrEP i svangerskapet med fortsatt bruk under amming eller utsatt PrEP til amming. Kvinner i begge grupper vil motta standard omsorg for forebygging av HIV og andre seksuelt overførbare infeksjoner.

Studievarighet:

Mor: Fra første svangerskapsbesøk i svangerskapet til 18 måneder etter fødsel.

Spedbarn: Fra fødsel til 18 måneders alder. Ca 12 måneder for planlagt opptjening og 24 måneder for fullstendig oppfølging. Studietiden forventes å strekke seg over 3 år.

Studieprodukter:

Truvada (emtricitabin 200 mg/tenofovirdisoproksilfumarat 300 mg) er i en tablettformulering med fast dosekombinasjon (FDC) og er bevist trygt for forebygging og behandling av HIV hos ikke-gravide og ikke-ammende kvinner.

Studiearmer:

Arm A: (Intervensjon) Standard HIV-forebyggingsstrategi pluss en dose av Truvada én gang daglig (FTC 200mg/TDF 300mg tablett) initiert under graviditet og fortsetter til opphør av amming eller 18 måneder etter fødsel, avhengig av hva som er tidligst, og deretter muligheten til å fortsette PrEP etter amming opphør.

Arm B: (Kontroll) Standard HIV-forebyggingsstrategi gjennom hele svangerskapet inntil 18 måneder etter fødsel pluss tilbudet om å starte PrEP etter amming.

Hovedmål:

• For å sammenligne frekvensen og alvorlighetsgraden av spesifikke uønskede hendelser relatert til TDF/FTC hos kvinner og deres barn i arm A (eksponering for TDF/FTC) og arm B (ingen eksponering for TDF/FTC) under graviditet frem til amming.

Sekundære mål:

• For å estimere HIV-forekomst hos kvinner i arm A med arm B ved fødsel og 18 måneder etter fødsel.
• For å bestemme den gjensidige avhengigheten av overholdelse av et oralt TDF/FTC-regime én gang daglig og standard HIV-forebyggingsmetoder under graviditet og etter fødsel.
• For å måle nivået av antiretroviralt legemiddel (TDF/FTC) hos kvinner og deres spedbarn i forbindelse med overholdelse, sikkerhet og beskyttelsesnivå (plasma og morsmelk)
• Å oppdage medikamentresistens blant kvinner som får HIV-infeksjon og korrelere behandlingsresultatene (etter oppstart av umiddelbar antiretroviral (ARV) behandling) med legemiddelresistens
• For å bestemme mor-til-barn-overføring av HIV blant kvinner som får tilfeldige infeksjoner under graviditet og amming og hyppigheten av medikamentresistens hos deres infiserte babyer