Prophylaxie pré-exposition immédiate ou différée pour la prévention du VIH : options sûres pour les femmes enceintes et allaitantes (PrEP)

Arrière-plan:

Il devient de plus en plus évident que les femmes restent vulnérables à l'infection par le VIH pendant la grossesse et encore plus après l'accouchement. Dans une méta-analyse, utilisant les données de 19 cohortes internationales, Drake et al ont conclu que le taux d'incidence combiné du VIH pendant la grossesse/post-partum était de 3,8/100 par femme-années (PWY) (intervalle de confiance (IC) à 95 % 3,0-4,6) : 4,7/100 PWY pendant la grossesse et 2,9/100 PWY post-partum. Dans des études sud-africaines antérieures (2005-2009), les chercheurs ont rapporté des taux de séroconversion au VIH allant de 1,3 % à 3,0 % pendant la grossesse [4-6]. Dinh et al en 2010-2012 ont réaffirmé le taux élevé de séroconversion chez les femmes enceintes fréquentant les établissements de santé publique en Afrique du Sud ; 3,3 % (IC à 95 % : 2,8 %-3,8 %) femmes séroconverties pendant la grossesse [7]. Dans une évaluation des indicateurs du programme de PTME au KwaZulu-Natal en 2015, le taux de séroconversion au VIH parmi 78 906 femmes enceintes non infectées par le VIH a été estimé à 1,8 % (IC à 95 % 1,0-2,9) pendant la grossesse et à 5 % (parmi 26 455 femmes allaitantes) en la période postnatale.

Raisonnement:

Truvada, un agent antirétroviral contenant de l'emtricitabine (200 mg) et du fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg) sous forme de comprimés à dose fixe (FDC) est largement utilisé chez les femmes enceintes dans le cadre d'un schéma thérapeutique combiné et comme prophylaxie pour prévenir transmission du VIH à l'enfant. Le Truvada est également le médicament de choix dans la PrEP et actuellement recommandé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour les personnes à risque substantiel d'infection par le VIH (incidence > 3 %). Les femmes enceintes ont été exclues de la participation aux essais sur la PrEP en raison du manque de données sur l'innocuité pendant la grossesse. Les données humaines et animales disponibles suggèrent que TRUVADA n'augmente pas globalement le risque d'anomalies congénitales majeures par rapport au taux de fond et il existe des données de sécurité limitées pour le TDF/FTC lorsqu'il est utilisé chez les femmes enceintes non infectées par le VIH. Au cours des cinq dernières années, les essais de PrEP ont exploré l'utilisation du ténofovir seul ou en association avec l'emtricitabine dans un régime une fois par jour, entraînant des résultats d'efficacité variables qui ont été largement associés à l'observance. Une grande partie des données sur l'innocuité ont été générées dans des études impliquant des ART chez des femmes enceintes infectées par le VIH. La majorité de ces études n'indiquent aucun effet indésirable supplémentaire du TDF sur l'issue de la grossesse. Les quelques études sur l'utilisation du TDF chez les femmes non infectées par le VIH sont des études de traitement pour prévenir la transmission mère-enfant de l'hépatite B et seulement 2 études sur l'utilisation du TDF comme PrEP chez les femmes qui sont tombées enceintes par la suite après l'inscription. Cependant, l'exposition au TDF pendant la grossesse dans ces études sur la PrEP est limitée puisque le TDF a été arrêté une fois la grossesse diagnostiquée. Seules quelques études ont démontré l'excrétion du TDF dans le lait maternel et ont conclu qu'il s'agit de doses d'exposition relativement faibles pour le nourrisson. Lorsque les femmes recevaient 300 mg de TDF/200 mg de FTC dans le cadre de la trithérapie du programme Option B+ au Malawi, les concentrations de ténofovir dans le lait maternel étaient très faibles (rapport lait maternel/plasma maternel = 0,08) [59]. Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer l'effet de l'exposition à long terme au TDF pendant l'allaitement sur la croissance et la santé de l'enfant. Étant donné que les femmes non infectées par le VIH sont encouragées à allaiter pendant au moins un an, des études explorant l'effet à long terme de l'exposition du lait maternel au TDF lorsqu'il est utilisé comme PrEP chez la mère, sont nécessaires.

But:

Explorer l'innocuité de Truvada lorsqu'il est utilisé comme PrEP en combinaison avec les recommandations actuelles pour la prévention des infections sexuellement transmissibles chez les jeunes femmes présentant un risque substantiel de contracter le VIH pendant la grossesse et l'allaitement.

Population étudiée :

Femmes enceintes, lors de leur première visite prénatale, non infectées par le VIH, sans signes de complications maternelles ou fœtales et à risque d'infection par le VIH.

Taille de l'échantillon:

Pour comparer la fréquence et la gravité des événements indésirables chez les femmes recevant du ténofovir/emtricitabine pendant la grossesse par rapport aux femmes ne recevant pas de ténofovir/emtricitabine pendant la grossesse, nous avons basé la taille de notre échantillon sur le principal résultat de grossesse cliniquement pertinent. Bien que tous les résultats de la grossesse soient comparés entre les groupes d'intervention (PrEP immédiate) et de contrôle (PrEP différée), nous avons basé notre taille d'échantillon sur la proportion d'accouchements prématurés attendus chez les femmes non infectées par le VIH (Afrique du Sud 18,5 %, Botswana 19 %). Une taille d'échantillon de 421 dans le groupe PrEP immédiate et de 421 dans le groupe PrEP différée (c.-à-d. 842 au total) atteint une puissance de 80 % pour détecter une différence de marge de non-infériorité entre les proportions de groupe de 0,075 ou 7,5 %. La proportion dans le groupe de référence (PrEP différée) de l'issue d'une grossesse avant terme comme principal événement indésirable cliniquement pertinent est de 0,185 ou 18,5 %.

Conception de l'étude : Une étude de contrôle randomisée en ouvert. Les femmes enceintes considérées comme à haut risque d'infection par le VIH seront randomisées pour commencer la PrEP pendant la grossesse avec une utilisation continue tout au long de l'allaitement ou une PrEP différée jusqu'à l'arrêt de l'allaitement. Les femmes de l'un ou l'autre groupe recevront les normes de soins en matière de prévention du VIH et d'autres infections sexuellement transmissibles.

Durée de l'étude :

Mère : De la première visite prénatale pendant la grossesse jusqu'à 18 mois après l'accouchement.

Nourrisson : De la naissance jusqu'à l'âge de 18 mois. Environ 12 mois pour la régularisation planifiée et 24 mois pour un suivi complet. La période d'étude devrait s'étendre sur 3 ans.

Produits d'étude :

Truvada (emtricitabine 200 mg/fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg) se présente sous forme de comprimés à dose fixe (FDC) et s'est avéré sûr pour la prévention et le traitement du VIH chez les femmes non enceintes et non allaitantes.

Armes d'étude :

Groupe A : (Intervention) Stratégie standard de prévention du VIH plus une dose une fois par jour de Truvada (FTC 200 mg/TDF 300 mg comprimé) initiée pendant la grossesse et poursuivie jusqu'à l'arrêt de l'allaitement ou 18 mois après l'accouchement, selon la première éventualité, puis possibilité de poursuivre la PrEP après l'allaitement cessation.

Bras B : (Témoin) Stratégie standard de prévention du VIH tout au long de la grossesse jusqu'à 18 mois après l'accouchement, plus l'offre d'initier la PrEP après l'arrêt de l'allaitement.

Objectif principal:

• Comparer la fréquence et la gravité d'événements indésirables spécifiques liés au TDF/FTC chez les femmes et leurs enfants dans le bras A (exposition au TDF/FTC) et le bras B (pas d'exposition au TDF/FTC) pendant la grossesse jusqu'à l'arrêt de l'allaitement.

Objectifs secondaires :

• Estimer l'incidence du VIH chez les femmes du bras A avec le bras B à l'accouchement et 18 mois après l'accouchement.
• Déterminer l'interdépendance entre l'adhésion à un régime TDF/FTC oral une fois par jour et les méthodes standard de prévention du VIH pendant la grossesse et après l'accouchement.
• Mesurer le niveau de médicaments antirétroviraux (TDF/FTC) chez les femmes et leurs nourrissons en association avec l'observance, la sécurité et le niveau de protection (plasma et lait maternel)
• Détecter la pharmacorésistance chez les femmes qui contractent une infection par le VIH et corréler les résultats du traitement (après le début d'un traitement antirétroviral immédiat (ARV)) avec la pharmacorésistance
• Déterminer la transmission mère-enfant du VIH chez les femmes qui contractent des infections incidentes pendant la grossesse et l'allaitement et la fréquence de la résistance aux médicaments chez leurs bébés infectés