Omedelbar eller uppskjuten profylax före exponering för förebyggande av hiv: säkra alternativ för gravida och ammande kvinnor (PrEP)

Bakgrund:

Det blir allt tydligare att kvinnor förblir sårbara för HIV-infektion under graviditeten och ännu mer efter förlossningen. I en metaanalys, med hjälp av data från 19 internationella kohorter, drog Drake et al slutsatsen att den sammanslagna HIV-incidensen under graviditet/postpartum var 3,8/100 per kvinnoår (PWY) (95 % konfidensintervall (CI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY under graviditeten och 2,9/100 PWY efter förlossningen. I tidigare sydafrikanska studier (2005-2009) rapporterade utredare att HIV-serokonversionsfrekvenser varierade från 1,3 % till 3,0 % under graviditeten [4-6]. Dinh et al bekräftade under 2010-2012 den höga serokonversionsfrekvensen bland gravida kvinnor som besöker offentliga hälsoinrättningar i Sydafrika; 3,3 % (95 % KI: 2,8 %-3,8 %) kvinnor serokonverterade under graviditeten [7]. I en utvärdering av PMTCT-programindikatorer i KwaZulu-Natal 2015 uppskattades HIV-serokonversionsfrekvensen bland 78 906 gravida HIV-oinfekterade kvinnor till 1,8 % (95 %CI 1,0-2,9) under graviditeten och 5 % (bland 26 455 ammande kvinnor) den postnatala perioden.

Logisk grund:

Truvada, ett antiretroviralt medel som innehåller emtricitabin (200 mg) och tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg) i en tablettformulering med fast doskombination (FDC) används i stor utsträckning hos gravida kvinnor som en del av en kombinationsbehandling och som profylax för att förhindra mamma- överföring av HIV till barn. Truvada är också det valda läkemedlet i PrEP och rekommenderas för närvarande av Världshälsoorganisationen (WHO) för personer med betydande risk för HIV-infektion (incidens >3%). Gravida kvinnor uteslöts från att delta i PrEP-studier på grund av bristande säkerhetsdata under graviditet. Tillgängliga human- och djurdata tyder på att TRUVADA inte ökar risken för allvarliga fosterskador totalt sett jämfört med bakgrundsfrekvensen och det finns begränsade säkerhetsdata för TDF/FTC vid användning av HIV-oinfekterade gravida kvinnor. Under de senaste fem åren har PrEP-studier undersökt användningen av Tenofovir ensamt eller i kombination med Emtricitabine i en regim en gång dagligen, vilket resulterat i varierande effektresultat som till stor del har associerats med adherens. Mycket av säkerhetsdata har genererats i studier som involverar ART hos HIV-infekterade gravida kvinnor. Majoriteten av dessa studier indikerar ingen ytterligare negativ effekt av TDF på graviditetsresultat. De få studierna av TDF-användning hos oinfekterade HIV-kvinnor är behandlingsstudier för att förhindra överföring av hepatit B från mor till barn och endast 2 studier av TDF som PrEP-användning bland kvinnor som senare blev gravida efter inskrivningen. Exponeringen för TDF under graviditeten i dessa PrEP-studier är dock begränsad eftersom TDF stoppades när graviditeten diagnostiserades. Endast en handfull studier har visat utsöndring av TDF i bröstmjölk och har kommit fram till att detta är relativt låga doser av exponering för spädbarnet. När kvinnor gavs TDF 300mg/FTC 200mg som en del av trippelläkemedelsregimen i alternativ B+-programmet i Malawi var Tenofovirkoncentrationerna i bröstmjölk mycket låga (bröstmjölk/moderns plasmakvot = 0,08) [59]. Ytterligare studier behövs för att undersöka effekten av långvarig TDF-exponering under amning på barns tillväxt och barns hälsa. Med tanke på att HIV-oinfekterade kvinnor uppmuntras att amma i minst ett år, behövs studier som undersöker den långsiktiga effekten av bröstmjölksexponering för TDF när den används som PrEP hos mamman.

Mål:

Att undersöka säkerheten hos Truvada när den används som PrEP i kombination med nuvarande rekommendationer för förebyggande av sexuellt överförbara infektioner hos unga kvinnor med betydande risk för hiv-förvärv under graviditet och amning.

Studera befolkning:

Gravida kvinnor, vid sitt första mödrabesök, HIV oinfekterade, utan tecken på maternala eller fosterkomplikationer och med risk för HIV-infektion.

Provstorlek:

För att jämföra frekvensen och allvarlighetsgraden av biverkningar hos kvinnor som får tenofovir/emtricitabin under graviditeten i motsats till kvinnor som inte får tenofovir/emtricitabin under graviditeten, har vi baserat vårt urvalsstorlek på det huvudsakliga kliniskt relevanta graviditetsresultatet. Även om alla graviditetsresultat kommer att jämföras mellan interventionsgrupperna (omedelbar PrEP) och kontrollgruppen (uppskjuten PrEP), baserade vi vår urvalsstorlek på den förväntade andelen för tidig förlossning bland HIV-oinfekterade kvinnor (Sydafrika 18,5 %, Botswana 19 %). En provstorlek på 421 i gruppen Immediate PrEP och 421 i gruppen för uppskjuten PrEP (dvs. 842 totalt) uppnår 80 % effekt för att upptäcka en skillnad i icke-underlägsenhetsmarginal mellan gruppproportionerna på 0,075 eller 7,5 %. Referensgruppens andel (uppskjuten PrEP) av graviditetsresultatet för prematur förlossning som en huvudsaklig kliniskt relevant biverkning är 0,185 eller 18,5 %.

Studiedesign: En Open Label randomiserad kontrollstudie. Gravida kvinnor som anses ha hög risk för HIV-infektion kommer att randomiseras till att börja PrEP under graviditeten med fortsatt användning under hela amningen eller uppskjuten PrEP tills amningsupphörande. Kvinnor i endera gruppen kommer att få standardvård för att förebygga HIV och andra sexuellt överförbara infektioner.

Studietid:

Mor: Från det första mödrabesöket under graviditeten till 18 månader efter förlossningen.

Spädbarn: Från födseln till 18 månaders ålder. Cirka 12 månader för planerad periodisering och 24 månader för fullständig uppföljning. Studietiden beräknas sträcka sig över 3 år.

Studieprodukter:

Truvada (emtricitabin 200 mg/tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg) finns i en tablettformulering med fast doskombination (FDC) och har bevisats vara säker för förebyggande och behandling av HIV hos icke-gravida och icke-ammande kvinnor.

Studievapen:

Arm A: (Intervention) Standard HIV-preventionsstrategi plus en dos en gång dagligen av Truvada (FTC 200mg/TDF 300mg tablett) påbörjad under graviditeten och fortsätter tills amning upphör eller 18 månader efter förlossningen beroende på vilket som är tidigast och därefter möjligheten att fortsätta PrEP efter amning upphörande.

Arm B: (Kontroll) Standardstrategi för HIV-förebyggande under hela graviditeten fram till 18 månader efter förlossningen plus erbjudandet att initiera PrEP efter amningsavbrott.

Huvudmål:

• Att jämföra frekvensen och allvarlighetsgraden av specifika biverkningar relaterade till TDF/FTC hos kvinnor och deras barn i arm A (exponering för TDF/FTC) och arm B (ingen exponering för TDF/FTC) under graviditet tills amningsupphörande.

Sekundära mål:

• Att uppskatta hiv-incidensen hos kvinnor i arm A med arm B vid förlossningen och 18 månader efter förlossningen.
• För att fastställa det ömsesidiga beroendet av att följa en oral TDF/FTC-kur en gång dagligen och standardmetoder för hiv-förebyggande under graviditet och efter förlossning.
• För att mäta nivån av antiretrovirala läkemedel (TDF/FTC) hos kvinnor och deras spädbarn i samband med följsamhet, säkerhet och skyddsnivå (plasma och bröstmjölk)
• Att upptäcka läkemedelsresistens bland kvinnor som får HIV-infektion och korrelera behandlingsresultaten (efter att ha påbörjat omedelbar antiretroviral (ARV) behandling) med läkemedelsresistens
• Att fastställa överföring av hiv från mor till barn bland kvinnor som får incidentinfektioner under graviditet och amning och frekvensen av läkemedelsresistens hos deras infekterade barn