HIV予防のための曝露前予防の即時または延期：妊娠中および授乳中の女性のための安全な選択肢 (PrEP)

バックグラウンド：

女性が妊娠中、さらには出産後に HIV に感染しやすいことがますます明らかになっています。 Drake らは、19 の国際コホートからのデータを使用したメタ分析で、プールされた妊娠中/産後の HIV 発生率は、女性年あたり 3.8/100 (PWY) (95% 信頼区間 (CI) 3.0-4.6) であると結論付けました。 妊娠中は 4.7/100 PWY、産後は 2.9/100 PWY。 以前の南アフリカの研究 (2005-2009) では、研究者は妊娠中の HIV セロコンバージョン率が 1.3% から 3.0% の範囲であると報告した [4-6]。 Dinh らは 2010 年から 2012 年にかけて、南アフリカの公衆衛生施設に通う妊婦のセロコンバージョン率が高いことを再確認しました。 3.3% (95% CI: 2.8%-3.8%) 妊娠中にセロコンバートされた女性[7]。 2015 年のクワズール ナタール州での PMTCT プログラム指標の評価では、78,906 人の妊娠中の HIV 非感染女性の HIV セロコンバージョン率は、妊娠中は 1.8% (95%CI 1.0-2.9)、妊娠中は 5% (26,455 人の授乳中の女性中) と推定されました。産後の時期。

根拠:

ツルバダは、エムトリシタビン (200 mg) とフマル酸テノホビル ジソプロキシル (300 mg) を含む固定用量併用 (FDC) 錠剤製剤である抗レトロウイルス薬で、妊娠中の女性に対して、併用療法レジメンの一部として、また母親の妊娠を防ぐための予防薬として広く使用されています。 HIVの子供への感染。 ツルバダは PrEP の選択薬でもあり、現在、世界保健機関 (WHO) が HIV 感染のリスクが高い (発生率 > 3%) 人々に推奨しています。 妊娠中の安全性データが不足しているため、妊娠中の女性は PrEP 試験への参加から除外されました。 利用可能なヒトおよび動物のデータは、TRUVADA がバックグラウンド率と比較して全体的に重大な先天異常のリスクを増加させないことを示唆しており、HIV に感染していない妊婦に使用した場合の TDF/FTC の安全性データは限られています。 過去 5 年間、PrEP 試験では、1 日 1 回のレジメンでテノホビルを単独で使用するか、エムトリシタビンと組み合わせて使用​​するかが検討されており、主にアドヒアランスに関連するさまざまな有効性結果が得られています。 安全性データの多くは、HIV に感染した妊婦を対象とした ART に関する研究で得られたものです。 これらの研究の大部分は、TDF が妊娠転帰に追加の悪影響を及ぼさないことを示しています。 HIV に感染していない女性における TDF の使用に関する数少ない研究は、B 型肝炎の母子感染を予防するための治療に関する研究であり、登録後に妊娠した女性における PrEP の使用として TDF を使用した研究は 2 つだけです。 ただし、これらの PrEP 研究における妊娠中の TDF への曝露は、妊娠が診断された後に TDF を中止したため、制限されています。 母乳への TDF の排泄を実証した研究はほんの一握りであり、これらは乳児への比較的低用量の曝露であると結論付けています。 女性がマラウイのオプション B+ プログラムのトリプル ドラッグ レジメンの一部として TDF 300mg/FTC 200mg を投与されたとき、母乳中のテノホビル濃度は非常に低かった (母乳/母体血漿比 = 0.08) [59]。 母乳育児中の TDF への長期曝露が子どもの成長と健康に及ぼす影響を調査するには、追加の研究が必要です。 HIV に感染していない女性が少なくとも 1 年間は母乳で育てることが奨励されていることを考慮すると、母親が PrEP として使用した場合の TDF への母乳曝露の長期的な影響を調査する研究が必要です。

ゴール：

妊娠中および授乳中の HIV 感染のリスクが高い若い女性の性感染症予防のための現在の推奨事項と組み合わせて PrEP として使用した場合のツルバダの安全性を調査すること。

調査対象母集団：

妊娠中の女性、出産前の最初の訪問で、HIV に感染しておらず、母体または胎児の合併症の証拠がなく、HIV 感染のリスクがあります。

サンプルサイズ：

妊娠中にテノホビル/エムトリシタビンを投与されていない女性とは対照的に、妊娠中にテノホビル/エムトリシタビンを投与されている女性の有害事象の頻度と深刻さを比較するために、臨床的に関連する主な妊娠結果に基づいてサンプルサイズを設定しました。 すべての妊娠転帰は、介入群（即時 PrEP）と対照群（延期 PrEP）の間で比較されますが、サンプルサイズは、HIV に感染していない女性（南アフリカ 18.5%、ボツワナ 19%）の予想される早産の割合に基づいています。 サンプルサイズは、即時 PrEP グループで 421 人、延期 PrEP グループで 421 人（つまり、 合計で 842) は、0.075 または 7.5% のグループ比率間の非劣性マージンの差を検出するために 80% の検出力を達成します。 主な臨床的に関連する有害事象としての早産妊娠転帰の参照グループの割合 (延期 PrEP) は、0.185 または 18.5% です。

研究デザイン：オープンラベル無作為化対照研究。 HIV 感染のリスクが高いと考えられる妊婦は、妊娠中に PrEP を開始し、母乳育児を通じて継続して使用するか、母乳育児が中止されるまで PrEP を延期するかのいずれかに無作為に割り付けられます。 どちらのグループの女性も、HIV やその他の性感染症の予防のための標準的なケアを受けます。

学習期間:

母親：妊娠中の最初の出産前訪問から出産後 18 か月まで。

幼児：生後18ヶ月まで。 計画された発生には約12か月、完全なフォローアップには24か月。 研修期間は3年間を予定しています。

研究製品:

ツルバダ (エムトリシタビン 200mg/テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 300mg) は固定用量配合 (FDC) 錠剤製剤であり、妊娠していない女性や授乳していない女性の HIV の予防と治療に安全であることが証明されています。

研究アーム:

アーム A: (介入) 標準的な HIV 予防戦略に加えて、妊娠中に開始したツルバダ (FTC 200mg/TDF 300mg 錠剤) を 1 日 1 回投与し、母乳育児の中止または出産後 18 か月のいずれか早い方まで継続し、その後、授乳後に PrEP を継続するオプション中止。

アーム B: (コントロール) 妊娠中から出産後 18 か月までの標準的な HIV 予防戦略に加えて、授乳中止後に PrEP を開始するという提案。

第一目的：

• アーム A（TDF/FTC への曝露）とアーム B（TDF/FTC への曝露なし）の女性とその子供の TDF/FTC に関連する特定の有害事象の頻度と重症度を、妊娠中から授乳を中止するまで比較すること。

副次的な目的:

• 分娩時および分娩後 18 か月の腕 A および腕 B の女性の HIV 発生率を推定すること。
• 妊娠中および出産後の 1 日 1 回の経口 TDF/FTC レジメンと標準的な HIV 予防法へのアドヒアランスの相互依存性を判断すること。 検索戦略:
• 女性とその乳児の抗レトロウイルス薬 (TDF/FTC) レベルを、アドヒアランス、安全性、保護レベル (血漿および母乳) と関連させて測定する
• HIV に感染した女性の薬剤耐性を検出し、治療結果 (即時抗レトロウイルス (ARV) 治療を開始した後) と薬剤耐性を相関させる
• 妊娠中および授乳中に偶発的に感染した女性の HIV の母子感染と、感染した赤ちゃんの薬剤耐性の頻度を特定すること