立即或延迟暴露前预防以预防 HIV：孕妇和哺乳期妇女的安全选择 (PrEP)

背景：

越来越明显的是，妇女在怀孕期间仍然容易感染艾滋病毒，产后更是如此。 在一项荟萃分析中，Drake 等人使用来自 19 个国际队列的数据得出结论，怀孕期间/产后的合并 HIV 发病率为每女性年 (PWY) 3.8/100（95% 置信区间 (CI) 3.0-4.6）： 怀孕期间 4.7/100 PWY 和产后 2.9/100 PWY。 在较早的南非研究 (2005-2009) 中，研究人员报告妊娠期 HIV 血清转化率为 1.3% 至 3.0% [4-6]。 Dinh 等人在 2010-2012 年重申了在南非公共卫生机构就诊的孕妇的高血清转化率； 3.3%（95% 置信区间：2.8%-3.8%） 妇女在怀孕期间发生血清转化 [7]。 在 2015 年对夸祖鲁-纳塔尔省 PMTCT 项目指标的评估中，78 906 名未感染 HIV 的孕妇的 HIV 血清转化率估计在妊娠期为 1.8%（95%CI 1.0-2.9），在妊娠期为 5%（在 26 455 名哺乳期妇女中）产后时期。

理由：

Truvada 是一种抗逆转录病毒药物，在固定剂量组合 (FDC) 片剂中含有恩曲他滨 (200 mg) 和富马酸替诺福韦地索普西 (300 mg)，作为联合治疗方案的一部分和预防措施广泛用于孕妇HIV 传染给孩子。 Truvada 也是 PrEP 的首选药物，目前被世界卫生组织 (WHO) 推荐用于 HIV 感染高危人群（发病率 >3%）。 由于缺乏妊娠期安全数据，孕妇被排除在参加 PrEP 试验之外。 现有的人类和动物数据表明，与背景发生率相比，TRUVADA 不会增加总体重大先天缺陷的风险，并且 TDF/FTC 在未感染 HIV 的孕妇中使用时的安全数据有限。 在过去的五年中，PrEP 试验探索了单独使用替诺福韦或与恩曲他滨联合使用每日一次的方案，导致不同的疗效结果，这些结果在很大程度上与依从性有关。 许多安全数据是在涉及 ART 对感染 HIV 的孕妇的研究中产生的。 大多数这些研究表明 TDF 对妊娠结局没有额外的不利影响。 在未感染 HIV 的妇女中使用 TDF 的少数研究是预防乙型肝炎母婴传播的治疗研究，只有 2 项研究将 TDF 作为 PrEP 在登记后怀孕的妇女中使用。 然而，在这些 PrEP 研究中，怀孕期间接触 TDF 的情况有限，因为一旦诊断出怀孕，TDF 就会停止。 只有少数研究表明 TDF 会排泄到母乳中，并得出结论认为这些是婴儿接触的相对低剂量。 在马拉维的选项 B+ 计划中，当女性接受 TDF 300mg/FTC 200mg 作为三联药物方案的一部分时，母乳中的替诺福韦浓度非常低（母乳/母体血浆比率 = 0.08）[59]。 需要更多的研究来探讨母乳喂养期间长期接触 TDF 对儿童生长和儿童健康的影响。 考虑到鼓励未感染 HIV 的妇女进行至少一年的母乳喂养，需要研究探索母乳暴露于 TDF 的长期影响，当母亲将其用作 PrEP 时。

目标：

探讨 Truvada 用作 PrEP 时的安全性，并结合目前针对在怀孕和哺乳期间有很大感染 HIV 风险的年轻女性预防性传播感染的建议。

研究人群：

孕妇在第一次产前检查时未感染艾滋病毒，没有母体或胎儿并发症的证据，并且有感染艾滋病毒的风险。

样本量：

为了比较妊娠期接受替诺福韦/恩曲他滨治疗的女性与未接受替诺福韦/恩曲他滨治疗的女性发生不良事件的频率和严重程度，我们的样本量基于主要的临床相关妊娠结局。 尽管将在干预组（立即 PrEP）和对照组（延迟 PrEP）之间比较所有妊娠结局，但我们的样本量基于未感染 HIV 的妇女的预期早产比例（南非 18.5%，博茨瓦纳 19%）。 即时 PrEP 组的样本量为 421，延迟 PrEP 组的样本量为 421（即 总共 842 个）达到 80% 的功效来检测 0.075 或 7.5% 的组比例之间的非劣效性边际差异。 早产妊娠结局作为主要临床相关不良事件的参考组比例（延迟 PrEP）为 0.185 或 18.5%。

研究设计：开放标签随机对照研究。 被认为感染 HIV 的高风险孕妇将被随机分配到在怀孕期间开始 PrEP 并在整个母乳喂养期间继续使用或推迟 PrEP 直到停止母乳喂养。 任一组中的妇女都将获得预防艾滋病毒和其他性传播感染的标准护理。

学习时间：

母亲：从怀孕第一次产前检查到分娩后 18 个月。

婴儿：从出生到 18 个月大。 大约 12 个月的计划应计和 24 个月的完整跟进。 研究期预计跨越3年。

研究产品：

Truvada（恩曲他滨 200 毫克/富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 毫克）采用固定剂量组合 (FDC) 片剂配方，经证明可安全用于非孕妇和非哺乳期妇女的 HIV 预防和治疗。

研究武器：

A 组：（干预）标准 HIV 预防策略加上每日一次剂量的 Truvada（FTC 200 毫克/TDF 300 毫克片剂）在怀孕期间开始并持续到停止母乳喂养或分娩后 18 个月，以最早者为准，此后可选择继续母乳喂养后的 PrEP停止。

B 组：（对照）标准 HIV 预防策略贯穿整个孕期直至分娩后 18 个月，并提供在停止母乳喂养后启动 PrEP。

主要目标：

• 比较 A 组（暴露于 TDF/FTC）和 B 组（未暴露于 TDF/FTC）的妇女及其子女在怀孕期间直至停止母乳喂养期间与 TDF/FTC 相关的特定不良事件的频率和严重性。

次要目标：

• 估计分娩时和分娩后 18 个月时 A 组和 B 组妇女的 HIV 发病率。
• 确定在怀孕期间和分娩后坚持每天一次口服 TDF/FTC 方案和标准 HIV 预防方法的相互依赖性。
• 测量与依从性、安全性和保护水平（血浆和母乳）相关的妇女及其婴儿的抗逆转录病毒药物 (TDF/FTC) 水平
• 检测感染 HIV 的妇女的耐药性并将治疗结果（在开始立即抗逆转录病毒 (ARV) 治疗后）与耐药性相关联
• 确定在怀孕和哺乳期间发生偶发感染的妇女中 HIV 的母婴传播及其受感染婴儿的耐药频率