Natychmiastowa lub odroczona profilaktyka przedekspozycyjna w celu zapobiegania HIV: bezpieczne opcje dla kobiet w ciąży i karmiących piersią (PrEP)

Tło:

Staje się coraz bardziej oczywiste, że kobiety pozostają podatne na zakażenie wirusem HIV w czasie ciąży, a tym bardziej po porodzie. W metaanalizie, wykorzystującej dane z 19 międzynarodowych kohort, Drake i wsp. doszli do wniosku, że zbiorczy wskaźnik zapadalności na HIV w czasie ciąży/połogu wynosił 3,8/100 na kobietę-lat (PWY) (95% przedział ufności (CI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY podczas ciąży i 2,9/100 PWY po porodzie. We wcześniejszych badaniach południowoafrykańskich (2005-2009) badacze odnotowali odsetek serokonwersji HIV w okresie ciąży od 1,3% do 3,0% [4-6]. Dinh i wsp. w latach 2010-2012 potwierdzili wysoki wskaźnik serokonwersji wśród kobiet w ciąży uczęszczających do placówek publicznej służby zdrowia w RPA; 3,3% (95% przedział ufności: 2,8%-3,8%) kobiet z serokonwersją w czasie ciąży [7]. W ocenie wskaźników programu PMTCT w KwaZulu-Natal w 2015 r. współczynnik serokonwersji HIV wśród 78 906 ciężarnych niezakażonych kobiet oszacowano na 1,8% (95% CI 1,0-2,9) w ciąży i 5% (wśród 26 455 kobiet karmiących) w okres postnatalny.

Racjonalne uzasadnienie:

Truvada, lek przeciwretrowirusowy zawierający emtrycytabinę (200 mg) i fumaran dizoproksylu tenofowiru (300 mg) w postaci tabletek o ustalonej dawce (FDC), jest szeroko stosowany u kobiet w ciąży jako część schematu leczenia skojarzonego oraz jako profilaktyka zapobiegająca przeniesienie wirusa HIV na dziecko. Truvada jest również lekiem z wyboru w PrEP i obecnie jest rekomendowana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) dla osób ze znacznym ryzykiem zakażenia wirusem HIV (zapadalność >3%). Kobiety w ciąży zostały wykluczone z udziału w badaniach PrEP ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa w ciąży. Dostępne dane dotyczące ludzi i zwierząt wskazują, że TRUVADA nie zwiększa ogólnego ryzyka poważnych wad wrodzonych w porównaniu z częstością podstawową, a dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania TDF/FTC u kobiet w ciąży niezakażonych wirusem HIV są ograniczone. W ciągu ostatnich pięciu lat próby PrEP dotyczyły stosowania samego tenofowiru lub w połączeniu z emtrycytabiną w schemacie raz dziennie, co skutkowało różnymi wynikami skuteczności, które były w dużej mierze związane z przestrzeganiem zaleceń. Wiele danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskano w badaniach dotyczących ART u kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV. Większość tych badań wskazuje na brak dodatkowego niekorzystnego wpływu TDF na przebieg ciąży. Nieliczne badania dotyczące stosowania TDF u kobiet niezakażonych wirusem HIV dotyczą leczenia mającego na celu zapobieganie przenoszeniu wirusa zapalenia wątroby typu B z matki na dziecko i tylko 2 badania dotyczące stosowania TDF jako PrEP wśród kobiet, które następnie zaszły w ciążę po włączeniu do badania. Jednak ekspozycja na TDF podczas ciąży w tych badaniach PrEP jest ograniczona, ponieważ TDF został zatrzymany po zdiagnozowaniu ciąży. Tylko kilka badań wykazało przenikanie TDF do mleka matki i wykazało, że są to stosunkowo niskie dawki narażenia niemowlęcia. Kiedy kobietom podawano TDF 300mg/FTC 200mg jako część schematu potrójnego leku w programie Opcja B+ w Malawi, stężenia tenofowiru w mleku matki były bardzo niskie (stosunek mleko matki/osocze matki = 0,08) [59]. Potrzebne są dodatkowe badania w celu zbadania wpływu długotrwałego narażenia na TDF podczas karmienia piersią na wzrost i zdrowie dziecka. Biorąc pod uwagę, że kobiety niezakażone wirusem HIV są zachęcane do karmienia piersią przez co najmniej rok, potrzebne są badania oceniające długoterminowy wpływ narażenia matki na TDF stosowany jako PrEP w mleku matki.

Bramka:

Zbadanie bezpieczeństwa Truvady stosowanej jako PrEP w połączeniu z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi zapobiegania zakażeniom przenoszonym drogą płciową u młodych kobiet ze znacznym ryzykiem zakażenia wirusem HIV podczas ciąży i laktacji.

Badana populacja:

Kobiety w ciąży podczas pierwszej wizyty przedporodowej niezakażone wirusem HIV, bez objawów powikłań u matki lub płodu oraz zagrożone zakażeniem wirusem HIV.

Wielkość próbki:

W celu porównania częstości i ciężkości zdarzeń niepożądanych u kobiet otrzymujących tenofowir/emtrycytabinę w czasie ciąży w porównaniu z kobietami nieotrzymującymi tenofowiru/emtrycytabiny w czasie ciąży, wielkość naszej próby oparliśmy na głównym klinicznie istotnym wyniku ciąży. Chociaż wszystkie wyniki ciąży zostaną porównane między grupami interwencyjnymi (natychmiastowy PrEP) i kontrolnymi (odroczony PrEP), wielkość naszej próby oparliśmy na oczekiwanym odsetku porodów przedwczesnych wśród kobiet niezakażonych wirusem HIV (Republika Południowej Afryki 18,5%, Botswana 19%). Wielkość próby 421 w grupie Natychmiastowego PrEP i 421 w grupie Odroczonego PrEP (tj. 842 w ​​sumie) osiąga 80% mocy, aby wykryć różnicę marginesu równoważności między proporcjami grup wynoszącą 0,075 lub 7,5%. Odsetek grupy referencyjnej (odroczony PrEP) wyniku ciąży przedwczesnej jako głównego istotnego klinicznie zdarzenia niepożądanego wynosi 0,185 lub 18,5%.

Projekt badania: Otwarte randomizowane badanie kontrolne. Kobiety w ciąży, u których stwierdzono wysokie ryzyko zakażenia wirusem HIV, zostaną losowo przydzielone do grupy rozpoczynającej stosowanie PrEP w czasie ciąży z kontynuacją stosowania przez cały okres karmienia piersią lub odroczonego stosowania PrEP do momentu zaprzestania karmienia piersią. Kobiety w obu grupach otrzymają standardową opiekę w zakresie profilaktyki HIV i innych infekcji przenoszonych drogą płciową.

Czas trwania nauki:

Matka: Od pierwszej wizyty przedporodowej w ciąży do 18 miesięcy po porodzie.

Niemowlę: Od urodzenia do 18 miesiąca życia. Około 12 miesięcy na planowane naliczanie i 24 miesiące na pełną obserwację. Oczekuje się, że okres studiów obejmie 3 lata.

Produkty do nauki:

Truvada (emtrycytabina 200 mg/fumaran dizoproksylu tenofowiru 300 mg) jest w postaci tabletek o ustalonej dawce (FDC) i jest bezpieczna w zapobieganiu i leczeniu HIV u kobiet niebędących w ciąży i nie karmiących piersią.

Ramiona do nauki:

Ramię A: (Interwencja) Standardowa strategia zapobiegania zakażeniu wirusem HIV plus raz dziennie dawka produktu Truvada (FTC 200 mg/TDF 300 mg tabletka) rozpoczęta w czasie ciąży i kontynuowana do zaprzestania karmienia piersią lub 18 miesięcy po porodzie, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, a następnie możliwość kontynuacji PrEP po karmieniu piersią zaprzestanie.

Ramię B: (grupa kontrolna) Standardowa strategia zapobiegania zakażeniu wirusem HIV przez cały okres ciąży do 18 miesięcy po porodzie plus propozycja rozpoczęcia stosowania PrEP po zaprzestaniu karmienia piersią.

Podstawowy cel:

• Porównanie częstości i ciężkości określonych zdarzeń niepożądanych związanych z TDF/FTC u kobiet i ich dzieci w Grupie A (ekspozycja na TDF/FTC) i Grupie B (brak ekspozycji na TDF/FTC) w okresie ciąży do zaprzestania karmienia piersią.

Cele drugorzędne:

• Oszacowanie częstości występowania wirusa HIV u kobiet w ramieniu A z ramieniem B podczas porodu i 18 miesięcy po porodzie.
• Określenie współzależności przestrzegania doustnego schematu TDF/FTC raz dziennie i standardowych metod profilaktyki HIV w czasie ciąży i po porodzie.
• Do pomiaru poziomu leku przeciwretrowirusowego (TDF/FTC) u kobiet i ich niemowląt w powiązaniu z przestrzeganiem zaleceń, bezpieczeństwem i poziomem ochrony (osocze i mleko matki)
• Wykrywanie lekooporności wśród kobiet zakażonych wirusem HIV i skorelowanie wyników leczenia (po rozpoczęciu natychmiastowego leczenia antyretrowirusowego (ARV)) z lekoopornością
• Określenie przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko wśród kobiet, które nabawiły się przypadkowego zakażenia w czasie ciąży i karmienia piersią oraz częstości lekooporności u zakażonych dzieci