Profilaxia pré-exposição imediata ou diferida para prevenção do HIV: opções seguras para mulheres grávidas e lactantes (PrEP)

Fundo:

Está se tornando cada vez mais evidente que as mulheres permanecem vulneráveis ​​à infecção pelo HIV durante a gravidez e ainda mais após o parto. Em uma meta-análise, usando dados de 19 coortes internacionais, Drake et al concluíram que a taxa combinada de incidência de HIV durante a gravidez/pós-parto foi de 3,8/100 por mulher por ano (PWY) (Intervalo de confiança de 95% (CI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY durante a gravidez e 2,9/100 PWY pós-parto. Em estudos sul-africanos anteriores (2005-2009), os investigadores relataram taxas de soroconversão do HIV variando de 1,3% a 3,0% na gravidez [4-6]. Dinh et al em 2010-2012 reafirmou a alta taxa de soroconversão entre mulheres grávidas atendidas em unidades de saúde pública na África do Sul; 3,3% (95% CI: 2,8%-3,8%) mulheres soroconvertidas na gravidez [7]. Em uma avaliação dos indicadores do programa PMTCT em KwaZulu-Natal em 2015, a taxa de soroconversão do HIV entre 78.906 mulheres grávidas não infectadas pelo HIV foi estimada em 1,8% (IC 95% 1,0-2,9) na gravidez e 5% (entre 26.455 mulheres que amamentam) em o período pós-natal.

Justificativa:

Truvada, um agente antirretroviral contendo emtricitabina (200 mg) e tenofovir disoproxil fumarato (300 mg) em uma formulação de comprimido de combinação de dose fixa (FDC) é amplamente utilizado em mulheres grávidas como parte de um regime de tratamento combinado e como profilaxia para prevenir infecções maternas. transmissão do HIV para crianças. Truvada também é o medicamento de escolha na PrEP e atualmente recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para pessoas com risco substancial de infecção pelo HIV (incidência >3%). As mulheres grávidas foram excluídas de participar dos ensaios de PrEP devido à falta de dados de segurança na gravidez. Os dados disponíveis em humanos e animais sugerem que TRUVADA não aumenta o risco de defeitos congênitos graves em geral em comparação com a taxa de base e há dados de segurança limitados para TDF/FTC quando usado em mulheres grávidas não infectadas pelo HIV. Nos últimos cinco anos, os ensaios de PrEP exploraram o uso de Tenofovir sozinho ou em combinação com Emtricitabina em um regime de uma vez ao dia, resultando em vários resultados de eficácia que foram amplamente associados à adesão. Muitos dos dados de segurança foram gerados em estudos envolvendo TARV em mulheres grávidas infectadas pelo HIV. A maioria desses estudos indica nenhum efeito adverso adicional do TDF nos resultados da gravidez. Os poucos estudos de uso de TDF em mulheres não infectadas pelo HIV são estudos de tratamento para prevenir a transmissão da hepatite B de mãe para filho e apenas 2 estudos de uso de TDF como PrEP entre mulheres que subsequentemente engravidaram após a inscrição. No entanto, a exposição ao TDF durante a gravidez nesses estudos de PrEP é limitada, pois o TDF foi interrompido assim que a gravidez foi diagnosticada. Apenas um punhado de estudos demonstrou a excreção de TDF no leite materno e concluiu que são doses relativamente baixas de exposição ao bebê. Quando as mulheres receberam TDF 300mg/FTC 200mg como parte do regime de medicamentos triplos no programa Opção B+ no Malawi, as concentrações de Tenofovir no leite materno foram muito baixas (razão leite materno/plasma materno = 0,08) [59]. Estudos adicionais são necessários para explorar o efeito da exposição prolongada ao TDF durante a amamentação no crescimento e na saúde da criança. Considerando que mulheres não infectadas pelo HIV são encorajadas a amamentar por pelo menos um ano, são necessários estudos que explorem o efeito de longo prazo da exposição do leite materno ao TDF quando usado como PrEP na mãe.

Meta:

Explorar a segurança de Truvada quando usado como PrEP em combinação com as recomendações atuais para prevenção de infecções sexualmente transmissíveis em mulheres jovens com risco substancial de aquisição do HIV durante a gravidez e lactação.

População do estudo:

Gestantes, em sua primeira consulta pré-natal, não infectadas pelo HIV, sem evidências de complicações maternas ou fetais e em risco de infecção pelo HIV.

Tamanho da amostra:

Para comparar a frequência e a gravidade dos eventos adversos em mulheres que receberam tenofovir/emtricitabina durante a gravidez em comparação com mulheres que não receberam tenofovir/emtricitabina durante a gravidez, baseamos nosso tamanho de amostra no principal desfecho clinicamente relevante da gravidez. Embora todos os resultados da gravidez sejam comparados entre os grupos de intervenção (PrEP imediata) e controle (PrEP adiada), baseamos nosso tamanho de amostra na proporção esperada de parto prematuro entre mulheres não infectadas pelo HIV (África do Sul 18,5%, Botswana 19%). Um tamanho de amostra de 421 no grupo de PrEP imediata e 421 no grupo de PrEP adiada (ou seja, 842 no total) atinge 80% de poder para detectar uma diferença de margem de não inferioridade entre as proporções do grupo de 0,075 ou 7,5%. A proporção do grupo de referência (PrEP adiada) de desfecho de gravidez pré-termo como principal evento adverso clinicamente relevante é de 0,185 ou 18,5%.

Desenho do estudo: Um estudo de controle randomizado aberto. As mulheres grávidas consideradas de alto risco para infecção pelo HIV serão randomizadas para iniciar a PrEP na gravidez com uso contínuo durante a amamentação ou adiar a PrEP até o término da amamentação. As mulheres em ambos os grupos receberão o padrão de cuidados para a prevenção do HIV e outras infecções sexualmente transmissíveis.

Duração do estudo:

Mãe: Desde a primeira consulta pré-natal na gravidez até 18 meses após o parto.

Lactente: Desde o nascimento até aos 18 meses de idade. Aproximadamente 12 meses para acúmulo planejado e 24 meses para acompanhamento completo. O período de estudo está previsto para abranger 3 anos.

Produtos do estudo:

Truvada (emtricitabina 200mg/tenofovir disoproxil fumarato 300mg) está em uma formulação de comprimido de combinação de dose fixa (FDC) e é comprovadamente seguro para a prevenção e tratamento do HIV em mulheres não grávidas e não lactantes.

Braços de estudo:

Grupo A: (Intervenção) Estratégia padrão de prevenção do HIV mais uma dose diária de Truvada (FTC 200mg/TDF 300mg comprimido) iniciada na gravidez e continuada até a interrupção da amamentação ou 18 meses após o parto, o que ocorrer primeiro e, posteriormente, a opção de continuar a PrEP após a amamentação cessação.

Braço B: (Controle) Estratégia padrão de prevenção do HIV durante a gravidez até 18 meses após o parto, mais a oferta de iniciar a PrEP após o término da amamentação.

Objetivo primário:

• Comparar a frequência e a gravidade de eventos adversos específicos relacionados ao TDF/FTC em mulheres e seus filhos no Grupo A (exposição ao TDF/FTC) e Grupo B (sem exposição ao TDF/FTC) durante a gravidez até o término da amamentação.

Objetivos Secundários:

• Estimar a incidência de HIV em mulheres no Grupo A com o Grupo B no parto e 18 meses após o parto.
• Determinar a interdependência da adesão a um regime de TDF/FTC oral uma vez ao dia e métodos padrão de prevenção do HIV durante a gravidez e pós-parto.
• Medir o nível de drogas antirretrovirais (TDF/FTC) em mulheres e seus bebês em associação com adesão, segurança e nível de proteção (plasma e leite materno)
• Detectar a resistência aos medicamentos entre as mulheres que adquirem a infecção pelo HIV e correlacionar os resultados do tratamento (após o início imediato do tratamento antirretroviral (ARV)) com a resistência aos medicamentos
• Determinar a transmissão do HIV de mãe para filho entre mulheres que adquirem infecções incidentes durante a gravidez e amamentação e a frequência de resistência a medicamentos em seus bebês infectados