Profilassi pre-esposizione immediata o differita per la prevenzione dell'HIV: opzioni sicure per le donne in gravidanza e in allattamento (PrEP)

Sfondo:

Sta diventando sempre più evidente che le donne rimangono vulnerabili all'infezione da HIV durante la gravidanza e ancora di più dopo il parto. In una meta-analisi, utilizzando i dati di 19 coorti internazionali, Drake et al. hanno concluso che il tasso di incidenza dell'HIV aggregato durante la gravidanza/postpartum era di 3,8/100 per donna/anno (PWY) (intervallo di confidenza al 95% (CI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY durante la gravidanza e 2,9/100 PWY dopo il parto. In precedenti studi sudafricani (2005-2009) i ricercatori hanno riportato tassi di sieroconversione dell'HIV compresi tra l'1,3% e il 3,0% in gravidanza [4-6]. Dinh et al nel 2010-2012 hanno ribadito l'alto tasso di sieroconversione tra le donne in gravidanza che frequentano le strutture sanitarie pubbliche in Sud Africa; 3,3% (IC 95%: 2,8%-3,8%) donne sieroconvertite in gravidanza [7]. In una valutazione degli indicatori del programma PMTCT nel KwaZulu-Natal nel 2015, il tasso di sieroconversione dell'HIV tra 78.906 donne incinte non infette da HIV è stato stimato all'1,8% (IC 95% 1,0-2,9) in gravidanza e al 5% (tra 26.455 donne che allattano) in il periodo postnatale.

Fondamento logico:

Truvada, un agente antiretrovirale contenente emtricitabina (200 mg) e tenofovir disoproxil fumarato (300 mg) in una formulazione in compresse a combinazione a dose fissa (FDC) è ampiamente utilizzato nelle donne in gravidanza come parte di un regime di trattamento combinato e come profilassi per prevenire la trasmissione dell'HIV da bambino a bambino. Truvada è anche il farmaco di scelta nella PrEP e attualmente raccomandato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per le persone a rischio sostanziale di infezione da HIV (incidenza >3%). Le donne in gravidanza sono state escluse dalla partecipazione agli studi sulla PrEP a causa della mancanza di dati sulla sicurezza in gravidanza. I dati disponibili sull'uomo e sugli animali suggeriscono che TRUVADA non aumenta il rischio di gravi malformazioni congenite in generale rispetto al tasso di base e ci sono dati di sicurezza limitati per TDF/FTC quando usato in donne in gravidanza non infette da HIV. Negli ultimi cinque anni, gli studi PrEP hanno esplorato l'uso di tenofovir da solo o in combinazione con emtricitabina in un regime una volta al giorno, con risultati di efficacia variabili che sono stati ampiamente associati all'aderenza. Gran parte dei dati sulla sicurezza sono stati generati in studi che coinvolgono l'ART in donne in gravidanza con infezione da HIV. La maggior parte di questi studi non indica alcun effetto avverso aggiuntivo del TDF sugli esiti della gravidanza. I pochi studi sull'uso di TDF in donne non infette da HIV sono studi terapeutici per prevenire la trasmissione da madre a figlio dell'epatite B e solo 2 studi sull'uso di TDF come PrEP tra donne che successivamente sono rimaste incinte dopo l'arruolamento. Tuttavia, l'esposizione al TDF durante la gravidanza in questi studi sulla PrEP è limitata poiché il TDF è stato interrotto una volta diagnosticata la gravidanza. Solo una manciata di studi ha dimostrato l'escrezione di TDF nel latte materno e ha concluso che si tratta di dosi relativamente basse di esposizione per il neonato. Quando alle donne è stato somministrato TDF 300 mg/FTC 200 mg come parte del triplo regime farmacologico nel programma Opzione B+ in Malawi, le concentrazioni di tenofovir nel latte materno erano molto basse (rapporto latte materno/plasma materno = 0,08) [59]. Sono necessari ulteriori studi per esplorare l'effetto dell'esposizione a lungo termine al TDF durante l'allattamento sulla crescita e sulla salute del bambino. Considerando che le donne non infette da HIV sono incoraggiate ad allattare al seno per almeno un anno, sono necessari studi che esplorino l'effetto a lungo termine dell'esposizione del latte materno al TDF quando utilizzato come PrEP nella madre.

Obiettivo:

Esplorare la sicurezza di Truvada quando utilizzato come PrEP in combinazione con le attuali raccomandazioni per la prevenzione delle infezioni a trasmissione sessuale nelle giovani donne a rischio sostanziale di acquisizione dell'HIV durante la gravidanza e l'allattamento.

Popolazione di studio:

Donne in gravidanza, alla loro prima visita prenatale, non infette da HIV, senza evidenza di complicanze materne o fetali e a rischio di infezione da HIV.

Misura di prova:

Per confrontare la frequenza e la gravità degli eventi avversi nelle donne che hanno ricevuto tenofovir/emtricitabina in gravidanza rispetto alle donne che non hanno ricevuto tenofovir/emtricitabina in gravidanza, abbiamo basato la nostra dimensione del campione sul principale esito della gravidanza clinicamente rilevante. Sebbene tutti gli esiti della gravidanza saranno confrontati tra i gruppi di intervento (PrEP immediata) e di controllo (PrEP differita), abbiamo basato la nostra dimensione del campione sulla percentuale di parto pretermine prevista tra le donne non infette da HIV (Sud Africa 18,5%, Botswana 19%). Una dimensione del campione di 421 nel gruppo Immediate PrEP e 421 nel gruppo Deferred PrEP (cioè 842 in totale) raggiunge l'80% di potenza per rilevare una differenza di margine di non inferiorità tra le proporzioni del gruppo di 0,075 o 7,5%. La percentuale del gruppo di riferimento (PrEP differita) dell'esito della gravidanza con parto pretermine come principale evento avverso clinicamente rilevante è dello 0,185 o del 18,5%.

Disegno dello studio: uno studio di controllo randomizzato in aperto. Le donne in gravidanza considerate ad alto rischio di infezione da HIV saranno randomizzate all'inizio della PrEP in gravidanza con l'uso continuato durante l'allattamento al seno o la PrEP differita fino alla cessazione dell'allattamento al seno. Le donne in entrambi i gruppi riceveranno lo standard di cura per la prevenzione dell'HIV e di altre infezioni a trasmissione sessuale.

Durata dello studio:

Madre: dalla prima visita prenatale in gravidanza fino a 18 mesi dopo il parto.

Infante: dalla nascita fino a 18 mesi di età. Circa 12 mesi per l'accrual pianificato e 24 mesi per il follow-up completo. Il periodo di studio dovrebbe durare 3 anni.

Prodotti di studio:

Truvada (emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) è in una formulazione in compresse a combinazione a dose fissa (FDC) ed è dimostrato sicuro per la prevenzione e il trattamento dell'HIV nelle donne non gravide e che non allattano.

Braccia di studio:

Braccio A: (Intervento) Strategia standard di prevenzione dell'HIV più una dose una volta al giorno di Truvada (compressa FTC 200 mg/TDF 300 mg) iniziata durante la gravidanza e continuata fino alla cessazione dell'allattamento al seno o 18 mesi dopo il parto, a seconda di quale delle due condizioni si verifica per prima, e successivamente l'opzione di continuare la PrEP dopo l'allattamento cessazione.

Braccio B: (Controllo) Strategia standard di prevenzione dell'HIV durante la gravidanza fino a 18 mesi dopo il parto più l'offerta di iniziare la PrEP dopo l'interruzione dell'allattamento al seno.

Obiettivo primario:

• Confrontare la frequenza e la gravità di specifici eventi avversi correlati a TDF/FTC nelle donne e nei loro bambini nel braccio A (esposizione a TDF/FTC) e nel braccio B (nessuna esposizione a TDF/FTC) durante la gravidanza fino all'interruzione dell'allattamento.

Obiettivi secondari:

• Stimare l'incidenza dell'HIV nelle donne nel braccio A con il braccio B al momento del parto e 18 mesi dopo il parto.
• Per determinare l'interdipendenza dell'aderenza a un regime TDF/FTC orale una volta al giorno e ai metodi standard di prevenzione dell'HIV durante la gravidanza e dopo il parto.
• Misurare il livello di farmaco antiretrovirale (TDF/FTC) nelle donne e nei loro bambini in associazione con aderenza, sicurezza e livello di protezione (plasma e latte materno)
• Per rilevare la resistenza ai farmaci tra le donne che acquisiscono l'infezione da HIV e correlare i risultati del trattamento (dopo l'inizio del trattamento antiretrovirale immediato (ARV)) con la resistenza ai farmaci
• Determinare la trasmissione da madre a figlio dell'HIV tra le donne che acquisiscono infezioni incidenti durante la gravidanza e l'allattamento e la frequenza della resistenza ai farmaci nei loro bambini infetti