Немедленная или отсроченная доконтактная профилактика для профилактики ВИЧ: безопасные варианты для беременных и кормящих женщин (PrEP)

Фон:

Становится все более очевидным, что женщины остаются уязвимыми к ВИЧ-инфекции во время беременности и тем более после родов. В метаанализе, используя данные 19 международных когорт, Дрейк и др. пришли к выводу, что совокупный уровень заболеваемости ВИЧ во время беременности/послеродового периода составил 3,8/100 на женщину-лет (PWY) (95% доверительный интервал (ДИ) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY во время беременности и 2,9/100 PWY после родов. В более ранних исследованиях в Южной Африке (2005–2009 гг.) исследователи сообщали о частоте сероконверсии ВИЧ в диапазоне от 1,3% до 3,0% во время беременности [4–6]. Dinh et al. в 2010–2012 гг. подтвердили высокий уровень сероконверсии среди беременных женщин, посещающих государственные медицинские учреждения в Южной Африке; 3,3% (95% ДИ: 2,8%-3,8%) женщины сероконверсии во время беременности [7]. При оценке показателей программы ППМР в Квазулу-Натале в 2015 г. уровень сероконверсии ВИЧ среди 78 906 беременных женщин, не инфицированных ВИЧ, оценивался в 1,8% (95% ДИ 1,0-2,9) во время беременности и 5% (среди 26 455 кормящих женщин) в постнатальный период.

Обоснование:

Трувада, антиретровирусный препарат, содержащий эмтрицитабин (200 мг) и тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг) в форме таблеток с фиксированной дозой (ФДК), широко используется беременными женщинами как часть схемы комбинированного лечения и в качестве профилактики для предотвращения материнского передача ВИЧ ребенку. Трувада также является препаратом выбора для ДКП и в настоящее время рекомендуется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для людей с высоким риском заражения ВИЧ (заболеваемость >3%). Беременные женщины были исключены из участия в испытаниях ДКП из-за отсутствия данных о безопасности при беременности. Имеющиеся данные о людях и животных свидетельствуют о том, что ТРУВАДА не увеличивает риск серьезных врожденных дефектов в целом по сравнению с фоновым уровнем, и имеются ограниченные данные о безопасности TDF/FTC при применении у ВИЧ-неинфицированных беременных женщин. В течение последних пяти лет в исследованиях ДКП изучалось применение тенофовира отдельно или в комбинации с эмтрицитабином один раз в день, что привело к различным результатам эффективности, которые в значительной степени были связаны с соблюдением режима лечения. Большая часть данных о безопасности была получена в ходе исследований, включающих АРТ у ВИЧ-инфицированных беременных женщин. Большинство этих исследований не указывают на дополнительное неблагоприятное влияние тенофовира на исходы беременности. Несколько исследований применения тенофовира у ВИЧ-неинфицированных женщин касаются лечения с целью предотвращения передачи гепатита В от матери ребенку, и только 2 исследования применения тенофовира в качестве ДКП среди женщин, которые впоследствии забеременели после включения в исследование. Однако воздействие тенофовира во время беременности в этих исследованиях PrEP ограничено, поскольку тенофовир был остановлен сразу после установления беременности. Лишь несколько исследований продемонстрировали экскрецию тенофовира в грудное молоко и пришли к выводу, что это относительно низкие дозы воздействия на младенца. Когда женщинам давали TDF 300 мг/FTC 200 мг как часть тройной схемы лечения в рамках программы «Вариант B+» в Малави, концентрации тенофовира в грудном молоке были очень низкими (отношение грудного молока/материнской плазмы = 0,08) [59]. Необходимы дополнительные исследования для изучения влияния длительного воздействия тенофовира во время грудного вскармливания на рост и здоровье ребенка. Учитывая, что ВИЧ-неинфицированным женщинам рекомендуется кормить грудью в течение как минимум года, необходимы исследования, изучающие долгосрочный эффект воздействия тенофовира на грудное молоко при использовании матери в качестве ДКП.

Цель:

Изучить безопасность Трувады при использовании в качестве ДКП в сочетании с текущими рекомендациями по профилактике инфекций, передающихся половым путем, у молодых женщин с высоким риском заражения ВИЧ во время беременности и кормления грудью.

Исследуемая популяция:

Беременные женщины при первом дородовом посещении не инфицированы ВИЧ, без признаков осложнений со стороны матери или плода и подвержены риску инфицирования ВИЧ.

Размер образца:

Чтобы сравнить частоту и серьезность нежелательных явлений у женщин, получавших тенофовир/эмтрицитабин во время беременности, по сравнению с женщинами, не получавшими тенофовир/эмтрицитабин во время беременности, мы основывали размер нашей выборки на основном клинически значимом исходе беременности. Хотя все исходы беременности будут сравниваться в группе вмешательства (немедленная ДКП) и контрольной группе (отсроченная ДКП), размер нашей выборки основывался на ожидаемой доле преждевременных родов среди ВИЧ-неинфицированных женщин (Южная Африка 18,5%, Ботсвана 19%). Размер выборки 421 в группе немедленной ДКП и 421 в группе отсроченной ДКП (т. всего 842) достигает мощности 80%, чтобы обнаружить разницу в марже не меньшей эффективности между пропорциями группы 0,075 или 7,5%. Доля исходов преждевременных родов как основного клинически значимого нежелательного явления в контрольной группе (отсроченная ДКП) составляет 0,185 или 18,5%.

Дизайн исследования: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Беременные женщины, которые считаются подверженными высокому риску заражения ВИЧ, будут рандомизированы для начала ДКП во время беременности с продолжением приема в течение всего грудного вскармливания или отсрочки ДКП до прекращения грудного вскармливания. Женщины любой из этих групп получат стандартный уход для профилактики ВИЧ и других инфекций, передающихся половым путем.

Продолжительность исследования:

Мать: с первого дородового визита во время беременности до 18 месяцев после родов.

Младенцы: от рождения до 18 месяцев. Приблизительно 12 месяцев для запланированного накопления и 24 месяца для полного последующего наблюдения. Ожидается, что период обучения составит 3 года.

Учебные продукты:

Трувада (эмтрицитабин 200 мг/тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг) выпускается в форме таблеток с фиксированной дозой (КПД), и доказана ее безопасность для профилактики и лечения ВИЧ у небеременных и некормящих женщин.

Исследование оружия:

Группа A: (Вмешательство) Стандартная стратегия профилактики ВИЧ плюс однократная суточная доза препарата Трувада (таблетка 200 мг FTC/TDF 300 мг), начатая во время беременности и продолжающаяся до прекращения грудного вскармливания или 18 месяцев после родов, в зависимости от того, что наступит раньше, и затем возможность продолжения ДКП после кормления грудью прекращение.

Группа B: (контроль) Стандартная стратегия профилактики ВИЧ на протяжении всей беременности до 18 месяцев после родов плюс предложение начать ДКП после прекращения грудного вскармливания.

Основная цель:

• Сравнить частоту и серьезность конкретных нежелательных явлений, связанных с TDF/FTC, у женщин и их детей в группе A (воздействие TDF/FTC) и группе B (отсутствие воздействия TDF/FTC) во время беременности до прекращения грудного вскармливания.

Второстепенные цели:

• Оценить заболеваемость ВИЧ среди женщин в группах A и B при родах и через 18 месяцев после родов.
• Определить взаимозависимость соблюдения схемы приема TDF/FTC один раз в день перорально и стандартных методов профилактики ВИЧ во время беременности и после родов.
• Для измерения уровня антиретровирусных препаратов (TDF/FTC) у женщин и их детей в связи с соблюдением режима, безопасностью и уровнем защиты (плазма и грудное молоко)
• Выявление лекарственной устойчивости среди женщин, инфицированных ВИЧ, и корреляция результатов лечения (после начала немедленного антиретровирусного (АРВ) лечения) с лекарственной устойчивостью
• Определить передачу ВИЧ от матери к ребенку среди женщин, заразившихся во время беременности и грудного вскармливания, а также частоту лекарственной устойчивости у их инфицированных детей.