Onmiddellijke of uitgestelde pre-exposure profylaxe voor hiv-preventie: veilige opties voor zwangere en zogende vrouwen (PrEP)

Achtergrond:

Het wordt steeds duidelijker dat vrouwen kwetsbaar blijven voor HIV-infectie tijdens de zwangerschap en nog meer na de bevalling. In een meta-analyse, gebruikmakend van gegevens van 19 internationale cohorten, concludeerden Drake et al dat de gepoolde hiv-incidentie tijdens zwangerschap/postpartum 3,8/100 per vrouwjaren (PWY) was (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY tijdens de zwangerschap en 2,9/100 PWY postpartum. In eerdere Zuid-Afrikaanse studies (2005-2009) rapporteerden onderzoekers hiv-seroconversiepercentages variërend van 1,3% tot 3,0% tijdens de zwangerschap [4-6]. Dinh et al. bevestigden in 2010-2012 opnieuw het hoge seroconversiepercentage onder zwangere vrouwen die openbare gezondheidscentra in Zuid-Afrika bezoeken; 3,3% (95% BI: 2,8%-3,8%) vrouwen met seroconversie tijdens de zwangerschap [7]. In een evaluatie van PMTCT-programma-indicatoren in KwaZulu-Natal in 2015 werd het hiv-seroconversiepercentage onder 78 906 zwangere, niet met hiv geïnfecteerde vrouwen geschat op 1,8% (95% BI 1,0-2,9) tijdens de zwangerschap en 5% (onder 26 455 vrouwen die borstvoeding gaven) in de postnatale periode.

Grondgedachte:

Truvada, een antiretroviraal middel dat emtricitabine (200 mg) en tenofovirdisoproxilfumaraat (300 mg) bevat in een tabletformulering met een vaste dosis (FDC), wordt veel gebruikt bij zwangere vrouwen als onderdeel van een combinatiebehandeling en als profylaxe om te voorkomen dat moeder- overdracht van hiv op kind. Truvada is ook het favoriete medicijn in PrEP en wordt momenteel aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor mensen met een aanzienlijk risico op hiv-infectie (incidentie >3%). Zwangere vrouwen werden uitgesloten van deelname aan PrEP-onderzoeken vanwege het gebrek aan veiligheidsgegevens tijdens de zwangerschap. Beschikbare gegevens bij mens en dier suggereren dat TRUVADA het risico op ernstige geboorteafwijkingen in het algemeen niet verhoogt in vergelijking met het achtergrondpercentage en er zijn beperkte veiligheidsgegevens voor TDF/FTC bij gebruik bij niet met hiv geïnfecteerde zwangere vrouwen. In de afgelopen vijf jaar hebben PrEP-onderzoeken het gebruik van Tenofovir alleen of in combinatie met Emtricitabine in een eenmaal daags regime onderzocht, resulterend in wisselende werkzaamheidsresultaten die grotendeels verband houden met therapietrouw. Veel van de veiligheidsgegevens zijn gegenereerd in studies met ART bij HIV-geïnfecteerde zwangere vrouwen. De meeste van deze onderzoeken wijzen niet op een bijkomend nadelig effect van TDF op zwangerschapsuitkomsten. De weinige onderzoeken naar het gebruik van TDF bij niet-hiv-geïnfecteerde vrouwen zijn behandelingsonderzoeken om de overdracht van hepatitis B van moeder op kind te voorkomen en slechts 2 onderzoeken naar het gebruik van TDF als PrEP bij vrouwen die vervolgens zwanger werden na inschrijving. De blootstelling aan TDF tijdens de zwangerschap in deze PrEP-onderzoeken is echter beperkt, aangezien TDF werd stopgezet zodra de zwangerschap werd vastgesteld. Slechts een handvol onderzoeken hebben de uitscheiding van TDF in de moedermelk aangetoond en hebben geconcludeerd dat dit relatief lage blootstellingsdoses voor het kind zijn. Wanneer vrouwen TDF 300 mg/FTC 200 mg kregen als onderdeel van het drievoudige medicijnregime in Optie B+-programma in Malawi, waren de tenofovirconcentraties in moedermelk erg laag (verhouding moedermelk/maternale plasma = 0,08) [59]. Aanvullende studies zijn nodig om het effect van langdurige blootstelling aan TDF tijdens borstvoeding op de groei en gezondheid van kinderen te onderzoeken. Aangezien niet met HIV geïnfecteerde vrouwen worden aangemoedigd om ten minste een jaar borstvoeding te geven, zijn er onderzoeken nodig naar het langetermijneffect van blootstelling van moedermelk aan TDF bij gebruik als PrEP bij de moeder.

Doel:

Om de veiligheid van Truvada te onderzoeken bij gebruik als PrEP in combinatie met de huidige aanbevelingen voor de preventie van seksueel overdraagbare aandoeningen bij jonge vrouwen met een aanzienlijk risico op hiv tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Studiepopulatie:

Zwangere vrouwen, bij hun eerste prenatale bezoek, niet met hiv geïnfecteerd, zonder tekenen van maternale of foetale complicaties en met een risico op hiv-infectie.

Steekproefgrootte:

Om de frequentie en ernst van bijwerkingen bij vrouwen die tenofovir/emtricitabine tijdens de zwangerschap kregen te vergelijken met vrouwen die geen tenofovir/emtricitabine tijdens de zwangerschap kregen, hebben we onze steekproefomvang gebaseerd op de belangrijkste klinisch relevante uitkomst van de zwangerschap. Hoewel alle zwangerschapsuitkomsten tussen de interventiegroep (onmiddellijke PrEP) en de controlegroep (uitgestelde PrEP) zullen worden vergeleken, hebben we onze steekproefomvang gebaseerd op het verwachte aandeel vroeggeboorte bij niet met hiv geïnfecteerde vrouwen (Zuid-Afrika 18,5%, Botswana 19%). Een steekproefomvang van 421 in de Immediate PrEP-groep en 421 in de Deferred PrEP-groep (d.w.z. 842 in totaal) behaalt 80% power om een ​​non-inferioriteitsmargeverschil tussen de groepsproporties van 0,075 of 7,5% te detecteren. Het referentiegroepaandeel (uitgestelde PrEP) van de uitkomst van een zwangerschap vóór de bevalling als belangrijkste klinisch relevante bijwerking is 0,185 of 18,5%.

Studieontwerp: een open-label gerandomiseerde controlestudie. Zwangere vrouwen met een hoog risico op HIV-infectie worden gerandomiseerd om tijdens de zwangerschap met PrEP te beginnen met voortgezet gebruik tijdens de borstvoeding of om PrEP uit te stellen tot het stoppen met borstvoeding. Vrouwen in beide groepen krijgen de standaardzorg voor preventie van hiv en andere seksueel overdraagbare aandoeningen.

Studieduur:

Moeder: vanaf het eerste prenatale bezoek tijdens de zwangerschap tot 18 maanden na de bevalling.

Baby: vanaf de geboorte tot de leeftijd van 18 maanden. Ongeveer 12 maanden voor geplande opbouw en 24 maanden voor volledige follow-up. De studieperiode zal naar verwachting 3 jaar beslaan.

Studieproducten:

Truvada (emtricitabine 200 mg/tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg) zit in een tabletformulering met een vaste dosis (FDC) en is bewezen veilig voor de preventie en behandeling van hiv bij niet-zwangere en niet-zogende vrouwen.

Studie armen:

Arm A: (Interventie) Standaard hiv-preventiestrategie plus een eenmaal daagse dosis Truvada (FTC 200 mg/TDF 300 mg tablet) gestart tijdens de zwangerschap en voortgezet tot stopzetting van de borstvoeding of 18 maanden na de bevalling, afhankelijk van wat het vroegst is, en daarna de mogelijkheid om PrEP voort te zetten na de borstvoeding stopzetting.

Arm B: (Controle) Standaard hiv-preventiestrategie tijdens de zwangerschap tot 18 maanden na de bevalling plus het aanbod om PrEP te starten na het stoppen met borstvoeding.

Hoofddoel:

• Vergelijking van de frequentie en ernst van specifieke bijwerkingen gerelateerd aan TDF/FTC bij vrouwen en hun kinderen in arm A (blootstelling aan TDF/FTC) en arm B (geen blootstelling aan TDF/FTC) tijdens de zwangerschap tot stoppen met borstvoeding.

Secundaire doelstellingen:

• Om de hiv-incidentie te schatten bij vrouwen in arm A met arm B bij de bevalling en 18 maanden na de bevalling.
• Vaststellen van de onderlinge afhankelijkheid van therapietrouw aan een eenmaal daags oraal TDF/FTC-regime en standaard hiv-preventiemethoden tijdens de zwangerschap en na de bevalling.
• Om het niveau van antiretrovirale geneesmiddelen (TDF / FTC) te meten bij vrouwen en hun baby's in verband met therapietrouw, veiligheid en beschermingsniveau (plasma en moedermelk)
• Om medicijnresistentie op te sporen bij vrouwen die een HIV-infectie oplopen en om de behandelingsresultaten (na het starten van een onmiddellijke antiretrovirale (ARV) behandeling) te correleren met medicijnresistentie
• Om de overdracht van hiv van moeder op kind te bepalen bij vrouwen die incidentele infecties oplopen tijdens zwangerschap en borstvoeding en de frequentie van geneesmiddelresistentie bij hun geïnfecteerde baby's