Sofortige oder verzögerte Präexpositionsprophylaxe zur HIV-Prävention: Sichere Optionen für schwangere und stillende Frauen (PrEP)

Hintergrund:

Es wird immer deutlicher, dass Frauen während der Schwangerschaft und noch mehr nach der Entbindung für eine HIV-Infektion anfällig bleiben. In einer Metaanalyse kamen Drake et al. unter Verwendung von Daten aus 19 internationalen Kohorten zu dem Schluss, dass die gepoolte HIV-Inzidenzrate während der Schwangerschaft/nach der Geburt 3,8/100 pro Frauenjahre (PWY) betrug (95 % Konfidenzintervall (KI) 3,0–4,6): 4,7/100 PWY während der Schwangerschaft und 2,9/100 PWY nach der Geburt. In früheren südafrikanischen Studien (2005-2009) berichteten Forscher von HIV-Serokonversionsraten von 1,3 % bis 3,0 % in der Schwangerschaft [4-6]. Dinh et al. bestätigten 2010–2012 erneut die hohe Serokonversionsrate bei schwangeren Frauen, die öffentliche Gesundheitseinrichtungen in Südafrika aufsuchten; 3,3 % (95 %-KI: 2,8 %–3,8 %) Frauen in der Schwangerschaft serokonvertiert [7]. In einer Auswertung der PMTCT-Programmindikatoren in KwaZulu-Natal im Jahr 2015 wurde die HIV-Serokonversionsrate unter 78.906 schwangeren, nicht mit HIV infizierten Frauen auf 1,8 % (95 %-KI 1,0-2,9) in der Schwangerschaft und 5 % (unter 26.455 stillenden Frauen) in der Schwangerschaft geschätzt die Zeit nach der Geburt.

Begründung:

Truvada, ein antiretrovirales Mittel, das Emtricitabin (200 mg) und Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg) in einer Tablettenformulierung mit fester Dosis (FDC) enthält, wird häufig bei schwangeren Frauen als Teil eines Kombinationsbehandlungsschemas und als Prophylaxe zur Vorbeugung von Mutter- Übertragung von HIV auf das Kind. Truvada ist auch das Medikament der Wahl bei PrEP und wird derzeit von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Menschen mit erheblichem Risiko einer HIV-Infektion (Inzidenz > 3 %) empfohlen. Schwangere Frauen wurden von der Teilnahme an PrEP-Studien ausgeschlossen, da keine Sicherheitsdaten in der Schwangerschaft vorliegen. Die verfügbaren Human- und Tierdaten deuten darauf hin, dass TRUVADA das Risiko schwerer Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate insgesamt nicht erhöht, und es gibt nur begrenzte Sicherheitsdaten für TDF/FTC bei Anwendung bei nicht mit HIV infizierten schwangeren Frauen. In den letzten fünf Jahren haben PrEP-Studien die Anwendung von Tenofovir allein oder in Kombination mit Emtricitabin in einer einmal täglichen Verabreichung untersucht, was zu unterschiedlichen Wirksamkeitsergebnissen führte, die weitgehend mit der Adhärenz in Verbindung gebracht wurden. Viele der Sicherheitsdaten stammen aus Studien mit ART bei HIV-infizierten schwangeren Frauen. Die Mehrzahl dieser Studien weist auf keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen von TDF auf den Ausgang der Schwangerschaft hin. Die wenigen Studien zur Anwendung von TDF bei nicht HIV-infizierten Frauen sind Behandlungsstudien zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung von Hepatitis B und nur 2 Studien zur Anwendung von TDF als PrEP bei Frauen, die nach der Einschreibung schwanger wurden. Allerdings ist die Exposition gegenüber TDF während der Schwangerschaft in diesen PrEP-Studien begrenzt, da TDF abgesetzt wurde, sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde. Nur eine Handvoll Studien haben die Ausscheidung von TDF in die Muttermilch gezeigt und sind zu dem Schluss gekommen, dass dies relativ niedrige Expositionsdosen für den Säugling sind. Als Frauen TDF 300 mg/FTC 200 mg als Teil der dreifachen Arzneimitteltherapie im Option B+-Programm in Malawi erhielten, waren die Tenofovir-Konzentrationen in der Muttermilch sehr niedrig (Verhältnis Muttermilch/mütterliches Plasma = 0,08) [59]. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen einer langfristigen TDF-Exposition während des Stillens auf das Wachstum und die Gesundheit des Kindes zu untersuchen. In Anbetracht der Tatsache, dass Frauen, die nicht mit HIV infiziert sind, ermutigt werden, mindestens ein Jahr lang zu stillen, sind Studien erforderlich, die die Langzeitwirkung der Muttermilchexposition gegenüber TDF untersuchen, wenn es als PrEP bei der Mutter verwendet wird.

Ziel:

Untersuchung der Sicherheit von Truvada bei Anwendung als PrEP in Kombination mit aktuellen Empfehlungen zur Prävention sexuell übertragbarer Infektionen bei jungen Frauen mit erheblichem Risiko einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Studienpopulation:

Schwangere Frauen, die bei ihrem ersten vorgeburtlichen Besuch nicht mit HIV infiziert sind, ohne Anzeichen von mütterlichen oder fötalen Komplikationen und mit einem Risiko für eine HIV-Infektion.

Probengröße:

Um die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse bei Frauen, die Tenofovir/Emtricitabin in der Schwangerschaft erhalten, mit Frauen zu vergleichen, die Tenofovir/Emtricitabin in der Schwangerschaft nicht erhalten, haben wir unsere Stichprobengröße auf dem wichtigsten klinisch relevanten Schwangerschaftsausgang basiert. Obwohl alle Schwangerschaftsergebnisse zwischen der Interventionsgruppe (sofortige PrEP) und der Kontrollgruppe (verzögerte PrEP) verglichen werden, basierten wir unsere Stichprobengröße auf dem erwarteten Anteil an Frühgeburten unter nicht mit HIV infizierten Frauen (Südafrika 18,5 %, Botswana 19 %). Eine Stichprobengröße von 421 in der Gruppe mit sofortiger PrEP und 421 in der Gruppe mit verzögerter PrEP (d. h. 842 insgesamt) erreicht eine Trennschärfe von 80 %, um eine Differenz der Nichtunterlegenheitsspanne zwischen den Gruppenanteilen von 0,075 oder 7,5 % zu erkennen. Der Referenzgruppenanteil (verzögerte PrEP) des Frühgeburtsschwangerschaftsausgangs als wichtigstes klinisch relevantes unerwünschtes Ereignis beträgt 0,185 oder 18,5 %.

Studiendesign: Eine offene randomisierte Kontrollstudie. Schwangere Frauen, bei denen ein hohes Risiko für eine HIV-Infektion gilt, werden randomisiert einer PrEP in der Schwangerschaft mit fortgesetzter Anwendung während der gesamten Stillzeit oder einer verzögerten PrEP bis zum Ende des Stillens zugeteilt. Frauen in beiden Gruppen erhalten die Standardbehandlung zur Prävention von HIV und anderen sexuell übertragbaren Infektionen.

Studiendauer:

Mutter: Vom ersten vorgeburtlichen Besuch in der Schwangerschaft bis 18 Monate nach der Entbindung.

Säugling: Von der Geburt bis zum Alter von 18 Monaten. Ungefähr 12 Monate für die geplante Gewinnung und 24 Monate für die vollständige Nachverfolgung. Die Studiendauer beträgt voraussichtlich 3 Jahre.

Studienprodukte:

Truvada (Emtricitabin 200 mg/Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg) liegt in Form einer Kombinationstablette mit fester Dosis (FDC) vor und hat sich als sicher für die Prävention und Behandlung von HIV bei nicht schwangeren und nicht stillenden Frauen erwiesen.

Studienarme:

Arm A: (Intervention) Standard-HIV-Präventionsstrategie plus eine einmal tägliche Dosis Truvada (FTC 200 mg/TDF 300 mg Tablette), begonnen in der Schwangerschaft und fortgesetzt bis zum Ende des Stillens oder 18 Monate nach der Entbindung, je nachdem, was früher eintritt, und danach die Option, die PrEP nach dem Stillen fortzusetzen Einstellung.

Arm B: (Kontrolle) Standard-HIV-Präventionsstrategie während der gesamten Schwangerschaft bis 18 Monate nach der Entbindung plus das Angebot, eine PrEP nach Beendigung des Stillens einzuleiten.

Hauptziel:

• Vergleich der Häufigkeit und Schwere spezifischer unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit TDF/FTC bei Frauen und ihren Kindern in Arm A (Exposition gegenüber TDF/FTC) und Arm B (keine Exposition gegenüber TDF/FTC) während der Schwangerschaft bis zum Abstillen.

Sekundäre Ziele:

• Schätzung der HIV-Inzidenz bei Frauen in Arm A mit Arm B bei der Entbindung und 18 Monate nach der Entbindung.
• Bestimmung der gegenseitigen Abhängigkeit der Einhaltung eines einmal täglichen oralen TDF/FTC-Regimes und Standard-HIV-Präventionsmethoden während der Schwangerschaft und nach der Entbindung.
• Messung des Spiegels antiretroviraler Medikamente (TDF/FTC) bei Frauen und ihren Säuglingen in Verbindung mit Adhärenz, Sicherheit und Schutzniveau (Plasma und Muttermilch)
• Erkennung von Arzneimittelresistenz bei Frauen, die sich mit einer HIV-Infektion infizieren, und Korrelation der Behandlungsergebnisse (nach Einleitung einer sofortigen antiretroviralen (ARV) Behandlung) mit der Arzneimittelresistenz
• Um die Mutter-Kind-Übertragung von HIV bei Frauen zu bestimmen, die sich während der Schwangerschaft und Stillzeit Infektionen zuziehen, und die Häufigkeit von Arzneimittelresistenzen bei ihren infizierten Babys