Okamžitá nebo odložená preexpoziční profylaxe pro prevenci HIV: Bezpečné možnosti pro těhotné a kojící ženy (PrEP)

Pozadí:

Je stále více zřejmé, že ženy zůstávají zranitelné vůči infekci HIV během těhotenství a ještě více po porodu. V metaanalýze s použitím údajů z 19 mezinárodních kohort dospěli Drake et al k závěru, že souhrnná míra výskytu HIV během těhotenství/poporodu byla 3,8/100 na ženu za rok (PWY) (95% interval spolehlivosti (CI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY během těhotenství a 2,9/100 PWY po porodu. V dřívějších jihoafrických studiích (2005–2009) výzkumníci uváděli míru sérokonverze HIV v rozmezí od 1,3 % do 3,0 % v těhotenství [4–6]. Dinh et al v letech 2010-2012 znovu potvrdili vysokou míru sérokonverze mezi těhotnými ženami navštěvujícími veřejná zdravotnická zařízení v Jižní Africe; 3,3 % (95 % CI: 2,8 %-3,8 %) ženy sérokonverze v těhotenství [7]. Při hodnocení ukazatelů programu PMTCT v KwaZulu-Natal v roce 2015 byla míra sérokonverze HIV mezi 78 906 těhotnými HIV neinfikovanými ženami odhadnuta na 1,8 % (95 % CI 1,0-2,9) v těhotenství a 5 % (mezi 26 455 kojícími ženami) v roce postnatální období.

Odůvodnění:

Truvada, antiretrovirová látka obsahující emtricitabin (200 mg) a tenofovir-disoproxyl-fumarát (300 mg) ve formě tablet s fixní kombinací (FDC), je široce používána u těhotných žen jako součást kombinovaného léčebného režimu a jako profylaxe k prevenci přenos HIV na dítě. Truvada je také lékem volby v PrEP a v současné době je doporučován Světovou zdravotnickou organizací (WHO) pro osoby se značným rizikem infekce HIV (výskyt > 3 %). Těhotné ženy byly vyloučeny z účasti ve studiích PrEP kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti v těhotenství. Dostupné údaje o lidech a zvířatech naznačují, že přípravek TRUVADA celkově nezvyšuje riziko závažných vrozených vad ve srovnání se základním výskytem a existují omezené údaje o bezpečnosti TDF/FTC při použití u těhotných žen neinfikovaných HIV. V posledních pěti letech studie PrEP zkoumaly použití tenofoviru samotného nebo v kombinaci s emtricitabinem v režimu jednou denně, což vedlo k různým výsledkům účinnosti, které byly do značné míry spojeny s adherencí. Velká část údajů o bezpečnosti byla získána ve studiích zahrnujících ART u těhotných žen infikovaných HIV. Většina těchto studií nenaznačuje žádný další nepříznivý účinek TDF na výsledky těhotenství. Několik studií o použití TDF u žen neinfikovaných HIV jsou léčebné studie k prevenci přenosu hepatitidy B z matky na dítě a pouze 2 studie o použití TDF jako PrEP u žen, které následně otěhotněly po zařazení do studie. Expozice TDF během těhotenství v těchto studiích PrEP je však omezená, protože TDF byla zastavena, jakmile bylo diagnostikováno těhotenství. Pouze několik studií prokázalo vylučování TDF do mateřského mléka a dospělo k závěru, že se jedná o relativně nízké dávky vystavení kojenci. Když byly ženám podávány TDF 300 mg/FTC 200 mg jako součást trojkombinačního lékového režimu v programu možnosti B+ v Malawi, byly koncentrace tenofoviru v mateřském mléce velmi nízké (poměr mateřské mléko/mateřská plazma = 0,08) [59]. K prozkoumání vlivu dlouhodobé expozice TDF během kojení na růst a zdraví dítěte jsou zapotřebí další studie. Vzhledem k tomu, že HIV neinfikovaným ženám se doporučuje kojit po dobu alespoň jednoho roku, jsou zapotřebí studie zkoumající dlouhodobý účinek vystavení mateřského mléka TDF při použití jako PrEP u matky.

Fotbalová branka:

Prozkoumat bezpečnost přípravku Truvada při použití jako PrEP v kombinaci se současnými doporučeními pro prevenci sexuálně přenosných infekcí u mladých žen se značným rizikem získání HIV během těhotenství a kojení.

Studijní populace:

Těhotné ženy, při své první prenatální návštěvě, HIV neinfikované, bez známek mateřských nebo fetálních komplikací a v riziku infekce HIV.

Velikost vzorku:

Abychom porovnali frekvenci a závažnost nežádoucích účinků u žen užívajících tenofovir/emtricitabin v těhotenství na rozdíl od žen, které tenofovir/emtricitabin v těhotenství neužívaly, založili jsme velikost našeho vzorku na hlavním klinicky relevantním výsledku těhotenství. Přestože všechny výsledky těhotenství budou porovnány mezi intervenční (okamžitá PrEP) a kontrolní (odložené PrEP) skupinami, založili jsme velikost našeho vzorku na očekávaném podílu předčasných porodů mezi ženami neinfikovanými HIV (Jižní Afrika 18,5 %, Botswana 19 %). Velikost vzorku 421 ve skupině Immediate PrEP a 421 ve skupině Deferred PrEP (tj. 842 celkem) dosahuje 80% síly k odhalení rozdílu neinferiority mezi podíly skupiny 0,075 nebo 7,5 %. Podíl referenční skupiny (odložený PrEP) výsledku těhotenství před předčasným porodem jako hlavní klinicky relevantní nežádoucí příhoda je 0,185 nebo 18,5 %.

Design studie: Randomizovaná kontrolní studie Open Label. Těhotné ženy s vysokým rizikem infekce HIV budou randomizovány k zahájení PrEP v těhotenství s pokračujícím užíváním během kojení nebo odložené PrEP až do ukončení kojení. Ženám v obou skupinách se dostane standardní péče o prevenci HIV a dalších sexuálně přenosných infekcí.

Délka studia:

Matka: Od první prenatální návštěvy v těhotenství do 18 měsíců po porodu.

Kojenec: Od narození do 18 měsíců věku. Přibližně 12 měsíců pro plánovaný přírůstek a 24 měsíců pro kompletní sledování. Předpokládá se, že doba studia bude trvat 3 roky.

Studijní produkty:

Truvada (emtricitabin 200 mg/tenofovir-disoproxil fumarát 300 mg) je ve formě tablet s fixní kombinací (FDC) a je prokázáno, že je bezpečný pro prevenci a léčbu HIV u netěhotných a nekojících žen.

Studijní zbraně:

Rameno A: (Intervence) Standardní strategie prevence HIV plus dávka jednou denně Truvada (FTC 200 mg/TDF 300 mg tableta) zahájená v těhotenství a pokračující až do ukončení kojení nebo 18 měsíců po porodu, podle toho, co nastane dříve, a poté možnost pokračovat v PrEP po kojení zastavení.

Rameno B: (Kontrola) Standardní strategie prevence HIV během těhotenství až do 18 měsíců po porodu plus nabídka zahájit PrEP po ukončení kojení.

Primární cíl:

• Porovnat frekvenci a závažnost specifických nežádoucích příhod souvisejících s TDF/FTC u žen a jejich dětí v rameni A (expozice TDF/FTC) a rameni B (žádná expozice TDF/FTC) během těhotenství až do ukončení kojení.

Sekundární cíle:

• Odhadnout výskyt HIV u žen v rameni A s ramenem B při porodu a 18 měsíců po porodu.
• Zjistit vzájemnou závislost dodržování perorálního režimu TDF/FTC jednou denně a standardních metod prevence HIV během těhotenství a po porodu.
• Měřit hladinu antiretrovirového léku (TDF/FTC) u žen a jejich kojenců ve spojení s dodržováním, bezpečností a úrovní ochrany (plazma a mateřské mléko)
• Detekce lékové rezistence u žen, které získají infekci HIV, a korelace výsledků léčby (po zahájení okamžité antiretrovirové (ARV) léčby) s lékovou rezistencí
• Zjistit přenos HIV z matky na dítě u žen, které se infikovaly během těhotenství a kojení, a frekvenci lékové rezistence u jejich infikovaných dětí