Välitön tai viivästetty altistusta edeltävä profylaksi HIV-ehkäisyyn: Turvallisia vaihtoehtoja raskaana oleville ja imettäville naisille (PrEP)

Tausta:

On yhä ilmeisempää, että naiset ovat edelleen alttiita HIV-tartunnalle raskauden aikana ja vielä enemmän synnytyksen jälkeen. Meta-analyysissä, jossa käytettiin 19 kansainvälisen kohortin tietoja, Drake ym. päättelivät, että yhdistetty HIV:n ilmaantuvuus raskauden/synnytyksen aikana oli 3,8/100 naista kohti (PWY) (95 %:n luottamusväli (CI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY raskauden aikana ja 2,9/100 PWY synnytyksen jälkeen. Aiemmissa eteläafrikkalaisissa tutkimuksissa (2005–2009) tutkijat ilmoittivat HIV:n serokonversioprosentteiksi 1,3–3,0 % raskauden aikana [4–6]. Dinh ym. vuosina 2010–2012 vahvistivat korkean serokonversioasteen raskaana olevien naisten keskuudessa, jotka käyvät julkisissa terveydenhuoltolaitoksissa Etelä-Afrikassa; 3,3 % (95 % CI: 2,8–3,8 %) naiset, jotka ovat serokonversioita raskauden aikana [7]. PMTCT-ohjelman indikaattoreiden arvioinnissa KwaZulu-Natalissa vuonna 2015 HIV-serokonversioasteeksi 78 906 raskaana olevan HIV-tartunnan saaneen naisen joukossa arvioitiin 1,8 %:ksi (95 % CI 1,0-2,9) raskauden aikana ja 5 %:ksi (26 455 imettävän naisen joukossa) synnytyksen jälkeistä aikaa.

Perustelut:

Truvadaa, antiretroviraalista lääkettä, joka sisältää emtrisitabiinia (200 mg) ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (300 mg) kiinteän annoksen yhdistelmätablettimuodossa (FDC), käytetään laajalti raskaana olevilla naisilla osana yhdistelmähoitoa ja ennaltaehkäisynä, jotta estetään äiti HIV:n tarttuminen lapseen. Truvada on myös PrEP:n suosituin lääke, ja Maailman terveysjärjestö WHO suosittelee sitä ihmisille, joilla on huomattava riski saada HIV-infektio (esiintyvyys > 3 %). Raskaana olevat naiset suljettiin pois PrEP-tutkimuksiin osallistumisesta raskauden turvallisuutta koskevien tietojen puutteen vuoksi. Saatavilla olevat ihmisistä ja eläimistä saadut tiedot viittaavat siihen, että TRUVADA ei lisää vakavien synnynnäisten epämuodostumien riskiä yleisesti taustaan ​​verrattuna, ja TDF/FTC:n turvallisuudesta on rajallisesti tietoa käytettäessä HIV-tartunnan saamattomilla raskaana olevilla naisilla. Viimeisten viiden vuoden aikana PrEP-tutkimuksissa on tutkittu tenofoviirin käyttöä yksinään tai yhdessä emtrisitabiinin kanssa kerran vuorokaudessa, mikä on johtanut erilaisiin tehokkuustuloksiin, jotka ovat suurelta osin liittyneet hoitoon sitoutumiseen. Suurin osa turvallisuustiedoista on saatu tutkimuksissa, joissa on käytetty ART-hoitoa HIV-tartunnan saaneilla raskaana olevilla naisilla. Suurin osa näistä tutkimuksista osoita, ettei TDF:llä ole haitallisia vaikutuksia raskauden tuloksiin. Muutamat tutkimukset TDF:n käytöstä HIV-tartunnan saamattomilla naisilla ovat hoitotutkimuksia, joilla estetään hepatiitti B:n siirtyminen äidiltä lapselle, ja vain kaksi tutkimusta TDF:n käytöstä PrEP-käytössä naisilla, jotka tulivat raskaaksi ilmoittautumisen jälkeen. Altistuminen TDF:lle raskauden aikana näissä PrEP-tutkimuksissa on kuitenkin rajoitettua, koska TDF keskeytettiin raskauden diagnoosin jälkeen. Vain muutamat tutkimukset ovat osoittaneet TDF:n erittymisen äidinmaitoon ja ovat tulleet siihen tulokseen, että nämä ovat suhteellisen pieniä annoksia, jotka altistuvat lapselle. Kun naisille annettiin TDF 300mg/FTC 200mg osana kolminkertaista lääkehoitoa vaihtoehto B+ -ohjelmassa Malawissa, tenofoviiripitoisuudet äidinmaidossa olivat erittäin alhaiset (rintamaidon/äidin plasman suhde = 0,08) [59]. Lisätutkimuksia tarvitaan tutkimaan pitkäaikaisen TDF-altistuksen vaikutusta imetyksen aikana lapsen kasvuun ja terveyteen. Ottaen huomioon, että HIV-tartunnan saamattomia naisia ​​rohkaistaan ​​imettämään vähintään vuoden ajan, tarvitaan tutkimuksia, joissa selvitetään äidinmaidon TDF-altistuksen pitkäaikaisia ​​vaikutuksia, kun sitä käytetään äidin PrEP:nä.

Päämäärä:

Tutkia Truvadan turvallisuutta, kun sitä käytetään PrEP:nä yhdessä nykyisten suositusten kanssa sukupuoliteitse tarttuvien infektioiden ehkäisemiseksi nuorilla naisilla, joilla on huomattava riski saada HIV-tartunta raskauden ja imetyksen aikana.

Tutkimusväestö:

Raskaana olevat naiset ensimmäisellä synnytystä edeltävällä käynnillään HIV-tartunnan saamattomina, ilman todisteita äidin tai sikiön komplikaatioista ja HIV-tartunnan riski.

Otoskoko:

Vertaaksemme haittatapahtumien esiintymistiheyttä ja vakavuutta naisilla, jotka saavat tenofoviiria/emtrisitabiinia raskauden aikana, verrattuna naisiin, jotka eivät saaneet tenofoviiria/emtrisitabiinia raskauden aikana, olemme perustaneet otoskokomme kliinisesti merkittäviin raskaustuloksiin. Vaikka kaikkia raskauden tuloksia verrataan interventioryhmän (välitön PrEP) ja kontrolliryhmän (lykätty PrEP) välillä, otoskokomme perustui odotettuun ennenaikaisen synnytyksen osuuteen HIV-tartunnan saamattomien naisten keskuudessa (Etelä-Afrikka 18,5 %, Botswana 19 %). Otoskoko 421 välittömässä PrEP-ryhmässä ja 421 viivästetyssä PrEP-ryhmässä (ts. 842 yhteensä) saavuttaa 80 %:n tehon havaitakseen ei-alempi marginaalieron 0,075 tai 7,5 %:n ryhmäosuuksien välillä. Vertailuryhmän osuus ennenaikaisen synnytyksen raskauden lopputuloksesta (lykätty PrEP) kliinisesti merkittävänä haittatapahtumana on 0,185 tai 18,5 %.

Tutkimuksen suunnittelu: Open Label satunnaistettu kontrollitutkimus. Raskaana olevat naiset, joilla on suuri riski saada HIV-infektio, satunnaistetaan aloittamaan PrEP raskauden aikana ja jatkamaan käyttöä koko imetyksen ajan tai siirtämään PrEP-hoitoa imetyksen lopettamiseen saakka. Kummankin ryhmän naiset saavat standardin mukaista hoitoa HIV:n ja muiden sukupuoliteitse tarttuvien infektioiden ehkäisemiseksi.

Opintojen kesto:

Äiti: Ensimmäisestä synnytystä edeltävästä käynnistä raskauden aikana 18 kuukautta synnytyksen jälkeen.

Vauva: Syntymästä 18 kuukauden ikään asti. Noin 12 kuukautta suunniteltuun karttumiseen ja 24 kuukautta täydelliseen seurantaan. Opintojakson arvioidaan kestävän 3 vuotta.

Tutkimustuotteet:

Truvada (emtrisitabiini 200 mg / tenofoviiridisoproksiilifumaraatti 300 mg) on ​​kiinteän annoksen yhdistelmä (FDC) tablettiformulaatio, ja se on todistettu turvalliseksi HIV:n ehkäisyyn ja hoitoon ei-raskaana olevilla ja imettämättömillä naisilla.

Opiskeluaseet:

Käsivarsi A: (interventio) Tavallinen HIV-ehkäisystrategia sekä kerran vuorokaudessa annettava Truvada-annos (FTC 200 mg/TDF 300 mg tabletti), joka aloitettiin raskauden aikana ja jatkuu imetyksen lopettamiseen tai 18 kuukautta synnytyksen jälkeen sen mukaan kumpi on aikaisin, ja sen jälkeen mahdollisuus jatkaa PrEP-hoitoa imetyksen jälkeen. lopettaminen.

Käsivarsi B: (kontrolli) Normaali HIV-ehkäisystrategia koko raskauden ajan 18 kuukautta synnytyksen jälkeen sekä tarjous PrEP-hoidon aloittamisesta imetyksen lopettamisen jälkeen.

Ensisijainen tavoite:

• Vertaa tiettyjen TDF/FTC:hen liittyvien haittatapahtumien esiintymistiheyttä ja vakavuutta naisilla ja heidän lapsillaan käsivarressa A (altistuminen TDF/FTC:lle) ja käsivarressa B (ei altistumista TDF/FTC:lle) raskauden aikana imetyksen lopettamiseen asti.

Toissijaiset tavoitteet:

• Arvioida HIV:n ilmaantuvuus naisilla käsivarressa A ja käsivarressa B synnytyksen yhteydessä ja 18 kuukautta synnytyksen jälkeen.
• Kerran vuorokaudessa suun kautta otettavan TDF/FTC-hoidon ja tavallisten HIV-ehkäisymenetelmien keskinäisen riippuvuuden määrittämiseksi raskauden ja synnytyksen jälkeen.
• Antiretroviraalisten lääkkeiden (TDF/FTC) tason mittaaminen naisilla ja heidän vauvoillaan hoitoon sitoutumisen, turvallisuuden ja suojatason (plasma ja rintamaito) yhteydessä
• Lääkeresistenssin havaitseminen naisilla, jotka saavat HIV-tartunnan, ja korreloida hoitotulokset (välittömän antiretroviraalisen (ARV) hoidon aloittamisen jälkeen) lääkeresistenssiin
• Selvittää HIV-tartunnan leviäminen äidiltä lapselle naisten keskuudessa, jotka saavat tartunnan raskauden ja imetyksen aikana, sekä lääkeresistenssin esiintymistiheyttä tartunnan saaneilla vauvoilla