Profilaxis previa a la exposición inmediata o diferida para la prevención del VIH: opciones seguras para mujeres embarazadas y lactantes (PrEP)

Fondo:

Cada vez es más evidente que las mujeres siguen siendo vulnerables a la infección por el VIH durante el embarazo y aún más después del parto. En un metanálisis, utilizando datos de 19 cohortes internacionales, Drake et al concluyeron que la tasa de incidencia de VIH combinada durante el embarazo/postparto fue de 3,8/100 por mujer años (PWY) (intervalo de confianza (IC) del 95 % 3,0-4,6): 4,7/100 PWY durante el embarazo y 2,9/100 PWY posparto. En estudios sudafricanos anteriores (2005-2009), los investigadores informaron tasas de seroconversión del VIH que oscilaban entre el 1,3 % y el 3,0 % en el embarazo [4-6]. Dinh et al en 2010-2012 reafirmaron la alta tasa de seroconversión entre las mujeres embarazadas que asisten a los centros de salud pública en Sudáfrica; 3,3 % (IC 95 %: 2,8 %-3,8 %) mujeres seroconvertidas durante el embarazo [7]. En una evaluación de los indicadores del programa de PTMI en KwaZulu-Natal en 2015, la tasa de seroconversión del VIH entre 78 906 mujeres embarazadas no infectadas por el VIH se estimó en 1,8 % (95 % IC 1,0-2,9) en el embarazo y 5 % (entre 26 455 mujeres lactantes) en el período posnatal.

Razón fundamental:

Truvada, un agente antirretroviral que contiene emtricitabina (200 mg) y tenofovir disoproxil fumarato (300 mg) en una formulación de tabletas de combinación de dosis fija (FDC) se usa ampliamente en mujeres embarazadas como parte de un régimen de tratamiento combinado y como profilaxis para prevenir la infección materna. transmisión del VIH al niño. Truvada también es el fármaco de elección en la PrEP y actualmente lo recomienda la Organización Mundial de la Salud (OMS) para las personas con un riesgo considerable de infección por el VIH (incidencia >3%). Se excluyó a las mujeres embarazadas de participar en los ensayos de PrEP debido a la falta de datos de seguridad durante el embarazo. Los datos disponibles en humanos y animales sugieren que TRUVADA no aumenta el riesgo de defectos congénitos importantes en general en comparación con la tasa de antecedentes y hay datos de seguridad limitados para TDF/FTC cuando se usa en mujeres embarazadas no infectadas por el VIH. En los últimos cinco años, los ensayos de PrEP han explorado el uso de tenofovir solo o en combinación con emtricitabina en un régimen de una vez al día, lo que ha dado como resultado resultados de eficacia variables que se han asociado en gran medida con la adherencia. Gran parte de los datos de seguridad se han generado en estudios que involucran ART en mujeres embarazadas infectadas por el VIH. La mayoría de estos estudios no indican ningún efecto adverso adicional del TDF en los resultados del embarazo. Los pocos estudios sobre el uso de TDF en mujeres no infectadas por el VIH son estudios de tratamiento para prevenir la transmisión de la hepatitis B de madre a hijo y solo 2 estudios de TDF como uso de PrEP entre mujeres que posteriormente quedaron embarazadas después de la inscripción. Sin embargo, la exposición al TDF durante el embarazo en estos estudios de PrEP es limitada ya que el TDF se detuvo una vez que se diagnosticó el embarazo. Solo unos pocos estudios han demostrado la excreción de TDF en la leche materna y han concluido que estas son dosis relativamente bajas de exposición para el lactante. Cuando a las mujeres se les administró TDF 300 mg/FTC 200 mg como parte del régimen de triple fármaco en el programa Opción B+ en Malawi, las concentraciones de tenofovir en la leche materna fueron muy bajas (proporción leche materna/plasma materno = 0,08) [59]. Se necesitan estudios adicionales para explorar el efecto de la exposición a TDF a largo plazo durante la lactancia sobre el crecimiento y la salud del niño. Teniendo en cuenta que se alienta a las mujeres no infectadas por el VIH a amamantar durante al menos un año, se necesitan estudios que exploren el efecto a largo plazo de la exposición de la leche materna al TDF cuando se usa como PrEP en la madre.

Meta:

Explorar la seguridad de Truvada cuando se usa como PrEP en combinación con las recomendaciones actuales para la prevención de infecciones de transmisión sexual en mujeres jóvenes con riesgo sustancial de contraer el VIH durante el embarazo y la lactancia.

Población de estudio:

Mujeres embarazadas, en su primera visita prenatal, no infectadas por el VIH, sin evidencia de complicaciones maternas o fetales y en riesgo de infección por el VIH.

Tamaño de la muestra:

Para comparar la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos en mujeres que recibieron tenofovir/emtricitabina durante el embarazo frente a mujeres que no recibieron tenofovir/emtricitabina durante el embarazo, hemos basado el tamaño de nuestra muestra en el principal resultado clínicamente relevante del embarazo. Aunque todos los resultados del embarazo se compararán entre los grupos de intervención (PrEP inmediata) y control (PrEP diferida), basamos nuestro tamaño de muestra en la proporción esperada de partos prematuros entre las mujeres no infectadas por el VIH (Sudáfrica 18,5 %, Botswana 19 %). Un tamaño de muestra de 421 en el grupo de PrEP inmediata y 421 en el grupo de PrEP diferida (es decir, 842 en total) logra un poder del 80 % para detectar una diferencia de margen de no inferioridad entre las proporciones del grupo de 0,075 o 7,5 %. La proporción del grupo de referencia (PrEP diferida) del resultado del embarazo de parto prematuro como principal evento adverso clínicamente relevante es 0,185 o 18,5%.

Diseño del estudio: un estudio de control aleatorio de etiqueta abierta. Las mujeres embarazadas que se consideren de alto riesgo de infección por el VIH serán asignadas al azar para comenzar la PrEP durante el embarazo con un uso continuo durante la lactancia o diferir la PrEP hasta el cese de la lactancia. Las mujeres de cualquiera de los grupos recibirán el estándar de atención para la prevención del VIH y otras infecciones de transmisión sexual.

Duración del estudio:

Madre: Desde la primera visita prenatal en el embarazo hasta los 18 meses posteriores al parto.

Infantil: Desde el nacimiento hasta los 18 meses de edad. Aproximadamente 12 meses para la acumulación planificada y 24 meses para el seguimiento completo. Se espera que el período de estudio abarque 3 años.

Productos de estudio:

Truvada (emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) está en una formulación de tableta de combinación de dosis fija (FDC) y ha demostrado ser seguro para la prevención y el tratamiento del VIH en mujeres no embarazadas y no lactantes.

Brazos de estudio:

Grupo A: (Intervención) Estrategia estándar de prevención del VIH más una dosis diaria de Truvada (tableta de 200 mg de FTC/300 mg de TDF) iniciada en el embarazo y continuada hasta el cese de la lactancia o 18 meses después del parto, lo que ocurra primero y, posteriormente, la opción de continuar con la PrEP después de la lactancia cesación.

Brazo B: (Control) Estrategia estándar de prevención del VIH durante todo el embarazo hasta 18 meses después del parto más la oferta de iniciar PrEP después del cese de la lactancia.

Objetivo primario:

• Comparar la frecuencia y gravedad de eventos adversos específicos relacionados con TDF/FTC en mujeres y sus hijos en el Grupo A (exposición a TDF/FTC) y el Grupo B (sin exposición a TDF/FTC) durante el embarazo hasta el cese de la lactancia.

Objetivos secundarios:

• Estimar la incidencia del VIH en mujeres del Grupo A con el Grupo B en el momento del parto y 18 meses después del parto.
• Determinar la interdependencia de la adherencia a un régimen oral de TDF/FTC una vez al día y los métodos estándar de prevención del VIH durante el embarazo y el posparto.
• Para medir el nivel de medicamento antirretroviral (TDF/FTC) en mujeres y sus bebés en asociación con la adherencia, la seguridad y el nivel de protección (plasma y leche materna)
• Para detectar la resistencia a los medicamentos entre las mujeres que adquieren la infección por el VIH y correlacionar los resultados del tratamiento (después de iniciar el tratamiento antirretroviral (ARV) inmediato) con la resistencia a los medicamentos
• Determinar la transmisión maternoinfantil del VIH entre mujeres que adquieren infecciones incidentes durante el embarazo y la lactancia y la frecuencia de farmacorresistencia en sus bebés infectados