Nyílt, egykarú, 2. fázisú vizsgálat neoadjuváns nivolumabról és Nab-paclitaxelről radikális cisztektómia előtt izominvazív hólyagrákos betegeknél (NURE-Combo) (NURE-Combo)

Bevételi kritériumok:

• 18 év feletti női vagy férfi alanyok, akik képesek megérteni és írásos beleegyezést adni.
• Hisztopatológiailag igazolt uroteliális karcinóma. A vegyes szövettanú betegeknek dominánsnak kell lenniük (pl. 50% legalább) átmeneti sejtmintázat.
• Alkalmas és tervezett RC-hez (a helyi irányelveknek megfelelően).
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
• Megfelelő hematológiai számok transzfúziós vagy növekedési faktor támogatása nélkül a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 2 héten belül (Hemoglobin ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 1500/mm3 és Thrombocyta ≥ 100 000/μL).
• Megfelelő májfunkció (Bilirubin ≤ 1,5 IULN, AST és ALT ≤ 2,5 x IULN vagy ≤ 5 x IULN, ha ismert májmetasztázisok és szérum albumin > 3 g/dl).
• Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján meghatározva.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül, és nem szoptathatnak. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akiknek több mint 2 éve nem volt menstruációja.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 6 hónapig.
• Klinikai stádiumú T2-T4aN0M0 MIBC, CT + PET/CT + mpMRI vizsgálattal.
• A páciens beleegyezik az RC-be.
• A ciszplatin alapú neoadjuváns kemoterápia alkalmatlansága a Galsky-kritériumok alapján (Galsky MD, et al. J Clin Oncol. 2011. június 10.;29(17):2432-8) VAGY a neoadjuváns ciszplatin-alapú kemoterápia megtagadása.

Kizárási kritériumok:

• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket és az immunterápiát.
• Korábbi immunterápia anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel, vagy olyan szerrel, amely egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra (pl. CTLA-4, OX-40, CD137.
• Korábban sugárkezelést kapott a hólyagdaganat miatt.
• Részleges cisztektómiát kaptak.
• Az RC megtagadása.
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Bármilyen antibiotikumot kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.

Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.

• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben.
• Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában vagy in situ karcinómájában (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) szenvedő, potenciálisan gyógyító terápián átesett résztvevők nincsenek kizárva. Az alábbiak szerint meghatározott alacsony kockázatú korai stádiumú prosztatarákban szenvedők nincsenek kizárva; T1c vagy T2a stádiumú Gleason-pontszám ≤ 6 és prosztata-specifikus antigén (PSA) < 10 ng/ml, vagy határozott szándékkal kezelték, vagy nem kezelték aktív megfigyelés során, amely a vizsgálat elosztása előtti elmúlt évben stabil volt.
• Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a nivolumabbal vagy a nab-paclitaxellel és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Aktív krónikus gyulladásos bélbetegsége (colitis ulcerosa, Crohn-betegség) vagy GI-perforációja van a felvételt követő 6 hónapon belül
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.

• Aktív szívbetegsége van, amelyet a következőképpen határoznak meg:

  • Szívinfarktus vagy instabil angina pectoris a C1D1-től számított 6 hónapon belül
  • Súlyos kamrai aritmia (azaz kamrai tachycardia vagy kamrai fibrilláció), magas fokú atrioventricularis blokk vagy egyéb olyan szívritmuszavar, amely antiaritmiás gyógyszert igényel (kivéve az antiaritmiás gyógyszerekkel jól kontrollált pitvarfibrillációt); QT-megnyúlás az anamnézisben
  • NYHA III. osztályú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség vagy <40% bal kamrai ejekciós frakció
• Ismert HIV-1/2 fertőzése.
• Ismert Hepatitis B (a definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzése volt.
• Egyéb egyidejű egészségügyi vagy pszichiátriai állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg megzavarhatja a vizsgálat értelmezését, vagy megakadályozhatja a vizsgálati eljárások és az utóvizsgálatok befejezését.
• A nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidok (≥20 mg prednizolon vagy ennek megfelelője) nem megengedettek a C1D1-től számított 2 héten belül.
• Kapott vagy jelenleg is kap (az előző 2 hétben) antibiotikumot.
• A nab-paclitaxel neuropátiájának lehetősége miatt korábban fennálló motoros vagy szenzoros neuropátiája van, amely az NCI-CTC kritériumai szerint 2-es súlyosságúnál nagyobb.