A Denosumab-kezelés érdeklődése a szisztémás mastocitózissal összefüggő csontritkulásban (DenosuMast)

A szisztémás mastocitózis (SM) a betegségek heterogén csoportja, amelyet a hízósejtek abnormális proliferációja jellemez, amelyet a c-Kit receptor aktiváló mutációi okoznak; a hízósejtekben jelenlévő tirozin-kináz családba tartozó receptor, amely szabályozza a sejtproliferációt. Az SM prevalenciája 1/20 000 főre becsülhető. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint (Johnson és mtsai, 2009) az SM két különböző csoportra osztható: indolens SM és agresszív SM.

Az agresszív SM-et rossz prognosztikai betegségként határozzák meg, vagy egy fontos hízósejt-daganat tömege miatt, mint a szarkóma mastocytosis vagy hízósejtes leukémia, vagy egy másik myeloid hemopathiával, mint myelodysplasiás/myeloproliferatív szindrómával való kapcsolat.

Az indolens SM a leggyakoribb esetek, nagyon jó prognosztikával, hasonlóan az általános populációhoz. A hízósejt-proliferációval kapcsolatos tünetek indolens SM-ben nagyon változatosak (Theoharides és mtsai, 2015), és 2 entitásra oszthatók: a hízósejtek szöveti proliferációjával kapcsolatosak, mint például az urticaria pigmentosa, és azok, amelyek a hízósejt-degranulációhoz kapcsolódnak.

Számos klinikailag releváns mediátor szabadul fel a hízósejtekből az aktiválás után, amelyek feltételezhetően hatással lehetnek különböző rendszerekre, például szív- és érrendszerre, bőrre, neurológiai, emésztési, szisztémás, légzőszervi és mozgásszervi rendszerre (Frenzel et al., 2013). A triptáz, a hisztamin, a prosztaglandin, az interleukin-6 és a Tumor Necrosis Factor (TNF)-α a hízósejtek által kibocsátott leggyakoribb és mindenütt jelenlévő mediátorok, de van néhány specifikus mediátor is, amelyek egy szervet céloznak meg, mint például a RANKL; A RANKL hízósejtek általi expressziója közvetlenül szabályozza az oszteoklaszt aktivitás szabályozását, és részt vesz az SM-hez kapcsolódó csontritkulásban (Rabenhorst et al., 2013).

A szisztémás masztocitózisokban a betegek körülbelül felében csontsérüléseket találnak. Egyharmaduknál a csontritkulás az ágyéki gerinc vagy a csípőcsont T-értéke -2,5 standard deviáció (SD) vagy kevesebb. A legtöbb esetben az oszteoporózist legalább egy csigolyatörés bonyolította, fájdalommal és funkcionális zavarokkal (Barete et al, 2010). A törékeny törésig eltelt medián idő a mastocitózis diagnózisát követően legfeljebb 5 év, még nagyon fiatal populációban is, amely általában alacsonynak tekintendő a törés kockázatának nem mastocitózissal összefüggő csontritkulása esetén (Van de Veer et al., 2014).

Alapértelmezés szerint ezeket a betegeket általában biszfoszfonáttal kezelik per os vagy intravénásan, bizonyos hatékonysággal a csontsűrűség növekedése és a csontforgalom markerének csökkentése érdekében (Rossini et al, 2014). Azonban a biszfoszfonáttal SM-ben végzett vizsgálat nem mutatta ki az új csontos események tartós megelőzését, és nincsenek randomizált vizsgálatok, amelyek igazolták volna a szisztémás mastocytosisban való hatékonyságukat. Ezen túlmenően ezek a gyógyszerek nem jól tolerálhatók SM-ben per os az emésztési tünetek súlyosbodása miatt a hízósejtek aktiválása miatt, vagy intravénásan, jelentős számú akut fázisban, amelyet néhány szisztémás tünet, például láz jellemez; valóban tapasztalt intravénás bifoszfonátot, de nagyon megnövekedett SM-ben. Ezenkívül a biszfoszfonát alkalmazása felteszi a kérdést ennek a gyógyszernek a fennmaradó hosszú távú hatásáról, amely több évig vagy akár évtizedig is elhúzódhat, és jelentős kockázatot jelent az atípusos törésekre, amelyek egy adinamikus csontremodelláció következtében alakulnak ki (Edwards és mtsai, 2013). a biszfoszfonát kristályok hosszú távú jelenléte a csontvázban, ami különösen aggasztó a fogamzóképes korú nők esetében. A posztmenopauzális osteoporosisban a fennmaradó hosszú távú hatás fontosságát a beteg előrehaladott medián életkorával súlyozzák. Az a tény, hogy a szisztémás mastocytosisban szenvedő betegek többnyire fiatalok, a biszfoszfonát alkalmazásának korlátozásához vezetett ezen hatások miatt.

A posztmenopauzális osteoporosisban elérhető különböző kezelések közül érdekes lehet egy anti-RANKL antitest, a denosumab alkalmazása SM-hez társuló osteoporosisban. Először is, a denosumab már jelentős hatékonyságot mutatott a nők posztmenopauzális csontritkulásának kezelésében (Cummings és mtsai, 2009). Másodszor, ezt a kezelést 6 havonta javasolják szubkután injekció formájában, nagyon kevés mellékhatással, és a gyógyszer felezési ideje rövidebb, mint a bifoszfonáté, valószínűleg alacsony maradó hosszú távú hatással. Harmadszor, mivel a hízósejtek főként RANKL-t expresszáltak, ami közvetlen szerepet játszik a csontforgalomban SM-ben. Egy adott gyógyszer használata nyilvánvalónak és vonzónak tűnik.