Denosumabihoidon kiinnostus systeemiseen mastosytoosiin liittyvässä osteoporoosissa (DenosuMast)

Systeeminen mastosytoosi (SM) edustaa heterogeenista sairausryhmää, jolle on tunnusomaista syöttösolujen epänormaali lisääntyminen, joka johtuu c-Kit-reseptorin aktivoiduista mutaatioista; tyrosiinikinaasiperheen reseptori, joka on läsnä syöttösoluissa ja joka säätelee solujen lisääntymistä. SM:n esiintyvyyden arvioidaan olevan 1/20 000 henkilöä. Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien (Johnson et al, 2009) mukaan SM voidaan jakaa kahteen eri ryhmään: laiska SM ja aggressiivinen SM.

Aggressiivinen SM määritellään huonoksi prognostiseksi sairaudeksi, joka johtuu joko tärkeästä syöttösolukasvainmassasta, kuten sarkoomamastosytoosista tai syöttösoluleukemiasta, tai johtuen yhteydestä toiseen myeloidiseen hemopatiaan, kuten myelodysplasiseen/myeloproliferatiiviseen oireyhtymään.

Indolent SM ovat yleisimpiä tapauksia, joiden ennuste on erittäin hyvä, samanlainen kuin yleisellä väestöllä. Syöttosolujen lisääntymiseen liittyvät oireet indolentissa SM:ssä ovat hyvin erilaisia ​​(Theoharides et al., 2015), ja ne voidaan jakaa kahteen kokonaisuuteen: ne, jotka liittyvät syöttösolujen lisääntymiseen kudoksessa, kuten urticaria pigmentosa, ja ne, jotka liittyvät syöttösolujen degranulaatioon.

On olemassa monia kliinisesti merkittäviä välittäjäaineita, joita syöttösolut vapauttavat aktivoinnin jälkeen ja joilla voi olla oletettuja vaikutuksia erilaisiin järjestelmiin, kuten sydän- ja verisuonijärjestelmiin, ihoon, neurologisiin, ruoansulatus-, systeemi-, hengitys- ja tuki- ja liikuntaelimiin (Frenzel et al., 2013). Tryptaasi, histamiini, prostaglandiini, interleukiini-6 ja tuumorinekroositekijä (TNF)-α ovat yleisimpiä ja kaikkialla esiintyviä välittäjäaineita, joita syöttösolut vapauttavat, mutta on myös joitain spesifisiä välittäjäaineita, jotka kohdistuvat elimeen, kuten RANKL; RANKL:n ilmentyminen syöttösoluissa säätelee suoraan osteoklastiaktiivisuuden säätelyä ja on osallisena SM:ään liittyvässä osteoporoosissa (Rabenhorst et al., 2013).

Systeemisissä mastosytoosissa luuvaurioita löytyy noin puolella potilaista. Kolmannella on osteoporoosi, joka määritellään lannerangan tai lonkkaluun T-pisteeksi -2,5 standardipoikkeamaa (SD) tai vähemmän. Useimmissa tapauksissa osteoporoosia komplisoi ainakin yksi nikamamurtuma, johon liittyi kipua ja toimintahäiriöitä (Barete et al, 2010). Keskimääräinen aika haurausmurtumaan mastosytoosidiagnoosin jälkeen on jopa 5 vuotta, jopa hyvin nuoressa väestössä, joka yleensä pidetään alhaisena murtumariskinä ei-mastosytoosiin liittyvässä osteoporoosissa (Van de Veer et al., 2014)

Oletuksena näitä potilaita hoidetaan yleensä bisfosfonaatilla per os tai suonensisäisesti, mikä tehostaa luun mineraalitiheyden nousua ja luun vaihtumismarkkerien vähenemistä (Rossini et al, 2014). Mikään bisfosfonaatilla tehty tutkimus SM:ssä ei kuitenkaan ole osoittanut uusien luutapahtumien kestävää ehkäisyä, eikä ole olemassa satunnaistettuja tutkimuksia, jotka olisivat osoittaneet niiden tehokkuuden systeemisessä mastosytoosissa. Lisäksi nämä lääkkeet eivät ole hyvin siedettyjä SM-säässä per os johtuen ruoansulatusoireiden pahenemisesta syöttösolujen aktivoitumisesta tai suonensisäisesti useiden akuuttien vaiheiden yhteydessä, joille on ominaista jotkut systeemiset oireet, kuten kuume; todella kokemusta suonensisäisestä bifosfonaatista, mutta erittäin lisääntynyt SM:ssä. Lisäksi bisfosfonaatin käyttö kysyy tämän lääkkeen pitkäaikaisesta jäännösvaikutuksesta, joka voi kestää useita vuosia tai jopa vuosikymmeniä ja jossa on merkittävä epätyypillisen murtuman riski adynaamisen luun uudelleenmuotoilun seurauksena (Edwards et al., 2013) ja bisfosfonaattikiteiden pitkäaikainen esiintyminen luurangossa, mikä on erityisen huolestuttavaa hedelmällisessä iässä oleville naisille. Postmenopausaalisessa osteoporoosissa jäljellä olevan pitkäaikaisvaikutuksen merkitys painotetaan potilaan edenneen mediaani-iän mukaan. Se, että suurin osa systeemisestä mastosytoosista kärsivistä potilaista on nuoria, johti bisfosfonaatin käytön rajoittamiseen näiden vaikutusten vuoksi.

Vaihdevuosien jälkeiseen osteoporoosiin saatavilla olevien eri hoitomuotojen joukossa anti-RANKL-vasta-aineen, denosumabin, käyttö SM:ään liittyvässä osteoporoosissa voisi olla mielenkiintoista. Ensinnäkin denosumabi on jo osoittanut merkittävää tehoa postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa naisilla (Cummings et al, 2009). Toiseksi tätä hoitoa ehdotetaan 6 kuukauden välein ihonalaisella injektiolla, jolla on hyvin vähän sivuvaikutuksia ja lääkkeen puoliintumisaika on lyhyempi kuin bifosfonaatilla, jolla on todennäköisesti vähäinen pitkäaikaisvaikutus. Kolmanneksi, koska syöttösolut ilmensivät pääasiassa RANKL:ää, jolla oli suora rooli luun vaihdossa SM:ssä. Tietyn lääkkeen käyttö vaikuttaa ilmeiseltä ja houkuttelevalta.