Interesse do Tratamento com Denosumabe na Osteoporose Associada à Mastocitose Sistêmica (DenosuMast)

A mastocitose sistêmica (MS) representa um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas pela proliferação anormal de mastócitos causada por mutações ativadoras no receptor c-Kit; um receptor da família da tirosina quinase presente nos mastócitos que controla a proliferação celular. A prevalência de SM é estimada em 1/20.000 pessoas. De acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Johnson et al, 2009), a SM pode ser separada em dois grupos diferentes: SM indolente e SM agressiva.

A SM agressiva é definida por uma doença de mau prognóstico, seja por causa de uma massa mastocitária importante como mastocitose sarcoma ou leucemia mastocitária, ou devido a uma associação com outra hemopatia mieloide como síndrome mielodisplásica/mieloproliferativa.

SM indolentes são os casos mais comuns com um prognóstico muito bom semelhante à população em geral. Os sintomas relacionados com a proliferação de mastócitos na EM indolente são muito variados (Theoharides et al., 2015) e podem ser divididos em 2 entidades: os relacionados com a proliferação de mastócitos no tecido como a urticária pigmentosa e os relacionados com a degranulação dos mastócitos.

Existem muitos mediadores clinicamente relevantes liberados pelos mastócitos após a ativação que podem ter efeitos putativos em diferentes sistemas como cardiovascular, cutâneo, neurológico, digestivo, sistêmico, respiratório e musculoesquelético (Frenzel et al., 2013). Triptase, histamina, prostaglandina, interleucina-6 e fator de necrose tumoral (TNF)-α são os mediadores mais comuns e onipresentes liberados pelos mastócitos, mas também existem alguns mediadores específicos direcionados a um órgão como RANKL; a expressão de RANKL pelos mastócitos controla diretamente a regulação da atividade dos osteoclastos e está envolvida na osteoporose associada à SM (Rabenhorst et al., 2013).

Nas mastocitoses sistêmicas, lesões ósseas são encontradas em cerca de metade dos pacientes. Um terço tem osteoporose definida como um escore T da coluna lombar ou do osso do quadril de -2,5 desvio padrão (DP) ou menos. Na maioria dos casos, a osteoporose foi complicada por pelo menos uma fratura vertebral com dor e distúrbios funcionais (Barete et al, 2010). O tempo médio para fratura por fragilidade após o diagnóstico de mastocitose é de até 5 anos, mesmo em população muito jovem, geralmente considerada como baixo risco de fratura em osteoporose não associada a mastocitose (Van de Veer et al., 2014)

Por padrão, esses pacientes são geralmente tratados com bisfosfonato por via oral ou intravenosa com alguma eficiência no ganho de densidade mineral óssea e diminuição do marcador de remodelação óssea (Rossini et al, 2014). No entanto, nenhum estudo com bisfosfonato na SM mostrou prevenção durável de novos eventos ósseos e não há estudos randomizados que comprovem sua eficácia na mastocitose sistêmica. Além disso, essas drogas não são bem toleradas na SM, seja por via oral devido à piora dos sintomas digestivos por ativação de mastócitos, seja por via intravenosa com um número importante de fases agudas caracterizadas por alguns sintomas sistêmicos como febre; realmente experiências com bifosfonato intravenoso, mas muito aumentada em SM. Adicionalmente, a utilização de um bisfosfonato coloca a questão do efeito residual a longo prazo deste fármaco que pode ser de vários anos ou mesmo décadas com um risco significativo de fratura atípica secundária a uma remodelação óssea adinâmica (Edwards et al., 2013) e a presença prolongada de cristais de bisfosfonato no esqueleto, particularmente preocupante em mulheres em idade reprodutiva. Na osteoporose pós-menopáusica, a importância do efeito residual a longo prazo é ponderada com a idade média avançada do paciente. O fato de a maioria dos pacientes com mastocitose sistêmica serem jovens levou a restringir o uso de bisfosfonato devido a esses efeitos.

Entre os diferentes tratamentos disponíveis na osteoporose pós-menopausa, o uso de um anticorpo anti-RANKL, denosumabe, na osteoporose associada à SM pode ser interessante. Em primeiro lugar, o denosumabe já demonstrou eficácia significativa no tratamento da osteoporose pós-menopáusica em mulheres (Cummings et al, 2009). Em segundo lugar, este tratamento é proposto a cada 6 meses por injeção subcutânea com poucos efeitos colaterais e a meia-vida do fármaco é mais curta que o bifosfonato com provavelmente baixo efeito residual de longo prazo. Em terceiro lugar, como os mastócitos expressaram principalmente RANKL com um papel direto na remodelação óssea na SM. O uso de uma droga específica parece ser óbvio e atraente.