Belang van behandeling met Denosumab bij osteoporose geassocieerd met systemische mastocytose (DenosuMast)

Systemische mastocytose (SM) vertegenwoordigt een heterogene groep ziekten die wordt gekenmerkt door abnormale proliferatie van mestcellen veroorzaakt door activerende mutaties in de c-Kit-receptor; een tyrosinekinase-familiereceptor aanwezig in mestcel die celproliferatie regelt. De prevalentie van SM wordt geschat op 1/20 000 persoon. Volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (Johnson et al, 2009) kan SM in twee verschillende groepen worden verdeeld: indolente SM en agressieve SM.

Agressieve SM wordt gedefinieerd door een slechte prognostische ziekte, ofwel vanwege een belangrijke mestceltumormassa zoals sarcoommastocytose of mestcelleukemie, of vanwege een verband met een andere myeloïde hemopathie als myelodysplasisch/myeloproliferatief syndroom.

Indolente SM zijn de meest voorkomende gevallen met een zeer goede prognose vergelijkbaar met de algemene bevolking. Symptomen gerelateerd aan mestcelproliferatie bij indolente SM zijn zeer divers (Theoharides et al., 2015) en kunnen worden onderverdeeld in 2 entiteiten: die gerelateerd zijn aan mestcelproliferatie in weefsel zoals de urticaria pigmentosa en die gerelateerd zijn aan mestceldegranulatie.

Er zijn veel klinisch relevante mediatoren die vrijkomen door mestcellen na activatie die vermoedelijke effecten kunnen hebben op verschillende systemen zoals cardiovasculaire, cutane, neurologische, spijsverterings-, systemische, respiratoire en musculoskeletale systemen (Frenzel et al., 2013). Tryptase, histamine, prostaglandine, interleukine-6 ​​en Tumor Necrosis Factor (TNF)-α zijn de meest voorkomende en alomtegenwoordige mediatoren die worden afgegeven door mestcellen, maar er zijn ook enkele specifieke mediatoren die zich richten op een orgaan als RANKL; expressie van RANKL door mestcellen regelt direct de regulatie van osteoclastactiviteit en is betrokken bij osteoporose geassocieerd met SM (Rabenhorst et al., 2013).

Bij systemische mastocytose worden bij ongeveer de helft van de patiënten botlaesies gevonden. Een derde heeft osteoporose gedefinieerd als een lumbale wervelkolom of heupbot T-score van -2,5 standaarddeviatie (SD) of minder. In de meeste gevallen werd osteoporose gecompliceerd door ten minste één wervelfractuur met pijn en functionele stoornissen (Barete et al, 2010). De mediane tijd tot een fragiliteitsfractuur na diagnose van mastocytose is maximaal 5 jaar, zelfs bij een zeer jonge populatie die gewoonlijk wordt beschouwd als een laag risico op fracturen bij niet-mastocytose-geassocieerde osteoporose (Van de Veer et al., 2014)

Standaard worden deze patiënten over het algemeen behandeld met bisfosfonaat per os of intraveneus met enige efficiëntie op het gebied van de toename van de botmineraaldichtheid en de afname van de marker voor botomzetting (Rossini et al, 2014). Geen enkele studie met bisfosfonaat bij SM heeft echter duurzame preventie van nieuwe botgebeurtenissen aangetoond en er zijn geen gerandomiseerde studies die hun werkzaamheid bij systemische mastocytose hebben aangetoond. Bovendien worden deze geneesmiddelen niet goed verdragen in SM, hetzij per os als gevolg van verergering van spijsverteringssymptomen door activering van mestcellen, of intraveneus met een aanzienlijk aantal acute fasen gekenmerkt door enkele systemische symptomen zoals koorts; echt ervaringen met intraveneuze bifosfonaat maar zeer verhoogd in SM. Bovendien stelt het gebruik van een bisfosfonaat de vraag naar het resterende langetermijneffect van dit medicijn, dat enkele jaren of zelfs decennia kan duren, met een aanzienlijk risico op atypische fracturen secundair aan adynamische botremodellering (Edwards et al., 2013) en de langdurige aanwezigheid van kristallen van bisfosfonaat in het skelet, vooral zorgwekkend bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Bij postmenopauzale osteoporose wordt het belang van het resterende langetermijneffect gewogen met de gevorderde mediane leeftijd van de patiënt. Het feit dat vooral patiënten met een systemische mastocytose jonge mensen zijn, leidde vanwege die effecten tot beperking van het gebruik van bisfosfonaat.

Van de verschillende behandelingen die beschikbaar zijn bij postmenopauzale osteoporose, zou het gebruik van een anti-RANKL-antilichaam, denosumab, bij SM-geassocieerde osteoporose interessant kunnen zijn. Ten eerste heeft denosumab al een significante werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose bij vrouwen (Cummings et al, 2009). Ten tweede wordt deze behandeling elke 6 maanden voorgesteld door een subcutane injectie met zeer weinig bijwerkingen en de halfwaardetijd van het geneesmiddel is korter dan bifosfonaat met waarschijnlijk een laag resterend langetermijneffect. Ten derde, aangezien mestcellen voornamelijk RANKL tot expressie brachten met een directe rol in de botomzetting in SM. Het gebruik van een bepaald middel lijkt voor de hand liggend en aantrekkelijk.