Interesse for Denosumab-behandling ved osteoporose assosiert med systemisk mastocytose (DenosuMast)

Systemisk mastocytose (SM) representerer en heterogen sykdomsgruppe karakterisert ved unormal spredning av mastceller forårsaket av aktiverende mutasjoner i c-Kit-reseptoren; en tyrosinkinasefamiliereseptor tilstede i mastceller som kontrollerer celleproliferasjon. Prevalensen av SM er estimert til 1/20 000 personer. I henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier (Johnson et al, 2009), kan SM deles inn i to forskjellige grupper: indolent SM og aggressiv SM.

Aggressiv SM er definert av en dårlig prognostisk sykdom enten på grunn av en viktig mastcelletumormasse som sarkommastocytose eller mastcelleleukemi, eller på grunn av en assosiasjon med en annen myeloid hemopati som myelodysplasisk/myeloproliferativt syndrom.

Indolent SM er de vanligste tilfellene med en meget god prognose tilsvarende den generelle befolkningen. Symptomer relatert til mastcelleproliferasjon i indolent SM er svært forskjellige (Theoharides et al., 2015) og kan deles inn i 2 enheter: de relatert til mastcelleproliferasjon i vev som urticaria pigmentosa og de som er relatert til mastcelledegranulering.

Det er mange klinisk relevante mediatorer frigitt av mastceller etter aktivering som kan ha antatte effekter på forskjellige systemer som kardiovaskulære, kutane, nevrologiske, fordøyelses-, systemiske, respiratoriske og muskuloskeletale (Frenzel et al., 2013). Tryptase, histamin, prostaglandin, interleukine-6 ​​og Tumor Necrosis Factor (TNF)-α er de vanligste og allestedsnærværende mediatorene som frigjøres av mastceller, men det er også noen spesifikke mediatorer rettet mot et organ som RANKL; ekspresjon av RANKL av mastceller kontrollerer direkte regulering av osteoklastaktivitet og er involvert i osteoporose assosiert med SM (Rabenhorst et al., 2013).

Ved systemiske mastocytoser finnes beinlesjoner hos omtrent halvparten av pasientene. En tredjedel har osteoporose definert som en lumbal ryggrad eller hoftebein T-score på -2,5 standardavvik (SD) eller mindre. I de fleste tilfeller ble osteoporose komplisert av minst ett vertebralt brudd med smerter og funksjonsforstyrrelser (Barete et al, 2010). Mediantiden til skjørhetsbrudd etter mastocytosediagnose er opptil 5 år, selv i svært ung befolkning som vanligvis vurderes som lav risiko for fraktur ved ikke-mastocytosassosiert osteoporose (Van de Veer et al., 2014)

Som standard blir disse pasientene generelt behandlet med bisfosfonat per os eller intravenøst ​​med en viss effektivitet på bentetthetsøkning og nedgang i benomsetningsmarkør (Rossini et al, 2014). Imidlertid har ingen studie med bisfosfonat i SM vist varig forebygging av nye beinhendelser, og det er ingen randomiserte studier som beviste deres effekt ved systemisk mastocytose. Dessuten tolereres disse stoffene ikke godt i SM enten på grunn av forverring av fordøyelsessymptomer ved mastcelleaktivering, eller intravenøst ​​med et betydelig antall akutte faser karakterisert ved noen systemiske symptomer som feber; virkelig erfaringer med intravenøst ​​bifosfonat men veldig økt i SM. I tillegg spør bruken av et bisfosfonat spørsmålet om gjenværende langtidseffekt av dette stoffet som kan være flere år eller til og med tiår med en betydelig risiko for atypisk fraktur sekundært til en adynamisk beinremodellering (Edwards et al., 2013) og langvarig tilstedeværelse av krystaller av bisfosfonat i skjelettet, spesielt bekymringsfullt hos kvinner i fertil alder. Ved postmenopausal osteoporose vektes betydningen av gjenværende langtidseffekt med fremskreden median alder på pasienten. Det faktum at de fleste pasienter med systemisk mastocytose er unge mennesker førte til å begrense bruken av bisfosfonat på grunn av disse effektene.

Blant forskjellig behandling tilgjengelig ved postmenopausal osteoporose, kan bruken av et anti-RANKL-antistoff, denosumab, ved SM-assosiert osteoporose være interessant. For det første har denosumab allerede vist betydelig effekt i behandlingen av postmenopausal osteoporose hos kvinner (Cummings et al, 2009). For det andre foreslås denne behandlingen hver 6. måned ved en subkutan injeksjon med svært få bivirkninger og halveringstid medikament er kortere enn bifosfonat med sannsynligvis lav gjenværende langtidseffekt. For det tredje, som mastceller uttrykte hovedsakelig RANKL med en direkte rolle på beinomsetning i SM. Bruken av et bestemt medikament ser ut til å være åpenbart og attraktivt.