Интерес к лечению деносумабом при остеопорозе, связанном с системным мастоцитозом (DenosuMast)

Системный мастоцитоз (СМ) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся аномальной пролиферацией тучных клеток, вызванной активирующими мутациями в рецепторе c-Kit; рецептор семейства тирозинкиназ, присутствующий в тучных клетках, которые контролируют пролиферацию клеток. Распространенность СМ оценивается в 1/20 000 человек. Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Johnson et al, 2009), СМ можно разделить на две разные группы: вялотекущую СМ и агрессивную СМ.

Агрессивный СМ определяется плохим прогностическим фактором заболевания либо из-за значительной массы тучноклеточной опухоли, такой как саркома, мастоцитоз или тучноклеточный лейкоз, либо из-за ассоциации с другой миелоидной гемопатией, такой как миелодисплазивный/миелопролиферативный синдром.

Индолентный СМ является наиболее частым случаем с очень хорошим прогнозом, как и в общей популяции. Симптомы, связанные с пролиферацией тучных клеток при индолентном СМ, очень разнообразны (Theoharides et al., 2015) и могут быть разделены на 2 категории: связанные с пролиферацией тучных клеток в тканях, такие как пигментная крапивница, и связанные с дегрануляцией тучных клеток.

Существует много клинически значимых медиаторов, высвобождаемых тучными клетками после активации, которые могут оказывать предполагаемое влияние на различные системы, такие как сердечно-сосудистая, кожная, неврологическая, пищеварительная, системная, дыхательная и скелетно-мышечная (Frenzel et al., 2013). Триптаза, гистамин, простагландин, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли (TNF)-α являются наиболее распространенными и вездесущими медиаторами, высвобождаемыми тучными клетками, но есть также некоторые специфические медиаторы, нацеленные на орган, такие как RANKL; экспрессия RANKL тучными клетками непосредственно контролирует регуляцию активности остеокластов и участвует в остеопорозе, связанном с СМ (Rabenhorst et al., 2013).

При системных мастоцитозах поражение костей обнаруживают примерно у половины больных. Треть имеет остеопороз, определяемый как T-балл поясничного отдела позвоночника или тазобедренной кости со стандартным отклонением (SD) -2,5 или меньше. В большинстве случаев остеопороз осложнялся переломом хотя бы одного позвонка с болью и функциональными нарушениями (Barete et al, 2010). Среднее время до перелома после установления диагноза мастоцитоза составляет до 5 лет, даже в очень молодой популяции, обычно рассматриваемой как низкий риск перелома при остеопорозе, не связанном с мастоцитозом (Van de Veer et al., 2014).

По умолчанию этим пациентам обычно назначают бисфосфонаты перорально или внутривенно с некоторой эффективностью в отношении увеличения минеральной плотности костей и снижения маркеров костного метаболизма (Rossini et al, 2014). Тем не менее, ни одно исследование бисфосфонатов при СМ не показало стойкого предотвращения новых костных осложнений, и нет рандомизированных исследований, доказывающих их эффективность при системном мастоцитозе. Более того, эти препараты плохо переносятся при СМ, ​​будь то per os из-за ухудшения пищеварительных симптомов из-за активации тучных клеток или внутривенно с важным числом острых фаз, характеризующихся некоторыми системными симптомами, такими как лихорадка; действительно опыты с внутривенным бифосфонатом, но очень повышены при СМ. Кроме того, использование бисфосфонатов ставит вопрос об остаточном долгосрочном эффекте этого препарата, который может длиться несколько лет или даже десятилетий со значительным риском атипичных переломов, вторичных по отношению к адинамическому ремоделированию кости (Edwards et al., 2013) и длительное присутствие кристаллов бисфосфонатов в скелете, особенно беспокоящее женщин детородного возраста. При постменопаузальном остеопорозе важность остаточного долгосрочного эффекта взвешивается с увеличением среднего возраста пациента. Тот факт, что в основном больными системным мастоцитозом являются люди молодого возраста, привел к ограничению применения бисфосфонатов из-за этих эффектов.

Среди различных методов лечения, доступных при постменопаузальном остеопорозе, может быть интересным использование антитела против RANKL, деносумаба, при остеопорозе, связанном с СМ. Во-первых, деносумаб уже показал значительную эффективность при лечении постменопаузального остеопороза у женщин (Cummings et al, 2009). Во-вторых, это лечение предлагается каждые 6 месяцев путем подкожной инъекции с очень небольшим количеством побочных эффектов, а период полувыведения препарата короче, чем у бифосфоната с, вероятно, низким остаточным долговременным эффектом. В-третьих, тучные клетки экспрессируют в основном RANKL, играя непосредственную роль в обмене костной ткани при СМ. Использование конкретного препарата кажется очевидным и привлекательным.