狄诺塞麦治疗与系统性肥大细胞增多症相关的骨质疏松症的意义 (DenosuMast)

系统性肥大细胞增多症 (SM) 代表一组异质性疾病，其特征是 c-Kit 受体激活突变引起的肥大细胞异常增殖；一种存在于肥大细胞中的酪氨酸激酶家族受体，可控制细胞增殖。 SM 的患病率估计为 1/20 000 人。 根据世界卫生组织 (WHO) 标准（Johnson 等人，2009），SM 可以分为两个不同的组：惰性 SM 和侵略性 SM。

侵袭性 SM 定义为预后不良的疾病，要么是因为重要的肥大细胞肿瘤肿块，如肉瘤肥大细胞增多症或肥大细胞白血病，要么是由于与其他骨髓性血液病相关，如骨髓增生异常/骨髓增生综合征。

惰性 SM 是最常见的病例，其预后非常好，与一般人群相似。 惰性 SM 中与肥大细胞增殖相关的症状多种多样（Theoharides 等人，2015 年），可分为 2 个实体：与组织中肥大细胞增殖相关的症状如色素性荨麻疹和与肥大细胞脱颗粒相关的症状。

肥大细胞在激活后释放出许多临床相关介质，这些介质可能对心血管、皮肤、神经、消化、全身、呼吸和肌肉骨骼等不同系统产生推定影响（Frenzel 等人，2013 年）。 类胰蛋白酶、组胺、前列腺素、白细胞介素 6 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α 是肥大细胞释放的最常见和普遍存在的介质，但也有一些特定的介质靶向器官，如 RANKL；肥大细胞表达的 RANKL 直接控制破骨细胞活性的调节，并参与与 SM 相关的骨质疏松症（Rabenhorst 等人，2013 年）。

在系统性肥大细胞增多症中，大约一半的患者存在骨病变。 三分之一的人患有骨质疏松症，定义为腰椎或髋骨 T 评分为 -2,5 标准差 (SD) 或更小。 在大多数情况下，骨质疏松症至少并发有一处椎骨骨折伴有疼痛和功能障碍（Barete 等人，2010 年）。 肥大细胞增多症诊断后发生脆性骨折的中位时间长达 5 年，即使在非常年轻的人群中，通常被认为是非肥大细胞增多症相关骨质疏松症的低骨折风险（Van de Veer 等人，2014 年）

默认情况下，这些患者通常接受口服或静脉注射双膦酸盐治疗，对增加骨矿物质密度和降低骨转换标志物有一定疗效（Rossini 等人，2014 年）。 然而，没有关于双膦酸盐在 SM 中的研究表明可以持久预防新骨事件，也没有随机研究证明它们在系统性肥大细胞增多症中的疗效。 此外，这些药物在 SM 中的耐受性不佳，无论是由于肥大细胞激活引起的消化系统症状恶化还是静脉注射，都不能很好地耐受以一些全身症状为特征的急性期，如发烧；确实有静脉注射双膦酸盐的经验，但 SM 非常增加。 此外，双膦酸盐的使用提出了这种药物的残余长期效应的问题，该效应可能持续数年甚至数十年，并具有继发于无动力骨重塑的非典型骨折的显着风险（Edwards 等人，2013 年）和骨骼中长期存在双膦酸盐晶体，育龄妇女尤其担心。 在绝经后骨质疏松症中，残余长期效应的重要性与患者的高龄中位年龄相关。 由于这些影响，大多数患有系统性肥大细胞增多症的患者都是年轻人这一事实导致限制使用双膦酸盐。

在绝经后骨质疏松症可用的不同治疗方法中，抗 RANKL 抗体狄诺塞麦在 SM 相关骨质疏松症中的使用可能很有趣。 首先，狄诺塞麦已经显示出治疗女性绝经后骨质疏松症的显着疗效（Cummings 等人，2009）。 其次，这种治疗建议每 6 个月进行一次皮下注射，副作用极少，药物半衰期比双膦酸盐短，长期残留效应可能很低。 第三，由于肥大细胞主要表达 RANKL，对 SM 中的骨转换有直接作用。 特定药物的使用似乎是显而易见的和有吸引力的。