Zainteresowanie leczeniem denosumabem w osteoporozie związanej z mastocytozą układową (DenosuMast)

Mastocytoza układowa (SM) reprezentuje heterogenną grupę chorób charakteryzujących się nieprawidłową proliferacją komórek tucznych spowodowaną mutacjami aktywującymi w receptorze c-Kit; receptor z rodziny kinaz tyrozynowych obecny w komórkach tucznych, który kontroluje proliferację komórek. Częstość występowania SM szacuje się na 1/20 000 osób. Zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (Johnson i in., 2009) SM można podzielić na dwie różne grupy: bierną SM i agresywną SM.

Agresywne SM definiuje się jako chorobę o złym rokowaniu, albo z powodu znacznej masy guza z komórek tucznych, jak mastocytoza mięsaka lub białaczka z komórek tucznych, albo z powodu związku z inną hemopatią szpikową, taką jak zespół mielodysplastyczny/mieloproliferacyjny.

Indolent SM to najczęstsze przypadki o bardzo dobrym rokowaniu, zbliżonym do populacji ogólnej. Objawy związane z proliferacją komórek tucznych w indolentnym SM są bardzo różne (Theoharides i in., 2015) i można je podzielić na 2 jednostki: te związane z proliferacją komórek tucznych w tkance jako pokrzywka barwnikowa i te związane z degranulacją komórek tucznych.

Istnieje wiele istotnych klinicznie mediatorów uwalnianych przez komórki tuczne po aktywacji, które mogą mieć przypuszczalny wpływ na różne układy, takie jak układ sercowo-naczyniowy, skórny, neurologiczny, trawienny, ogólnoustrojowy, oddechowy i mięśniowo-szkieletowy (Frenzel i in., 2013). Tryptaza, histamina, prostaglandyna, interleukina-6 i czynnik martwicy nowotworu (TNF)-α są najczęstszymi i wszechobecnymi mediatorami uwalnianymi przez komórki tuczne, ale istnieją również pewne specyficzne mediatory ukierunkowane na narząd, takie jak RANKL; ekspresja RANKL przez komórki tuczne bezpośrednio kontroluje regulację aktywności osteoklastów i bierze udział w osteoporozie związanej z SM (Rabenhorst i in., 2013).

W mastocytozach układowych zmiany kostne stwierdza się u około połowy chorych. Trzeci ma osteoporozę zdefiniowaną jako wynik T kręgosłupa lędźwiowego lub kości biodrowej równy -2,5 odchylenia standardowego (SD) lub niższy. W większości przypadków osteoporoza była powikłana co najmniej jednym złamaniem kręgu z bólem i zaburzeniami funkcjonalnymi (Barete i in., 2010). Mediana czasu do złamania z powodu łamliwości po rozpoznaniu mastocytozy wynosi do 5 lat, nawet w bardzo młodej populacji, która zwykle uważana jest za niskie ryzyko złamań w osteoporozie niezwiązanej z mastocytozą (Van de Veer i in., 2014)

Domyślnie ci pacjenci są na ogół leczeni bisfosfonianami per os lub dożylnie z pewną skutecznością w zakresie przyrostu gęstości mineralnej kości i zmniejszenia markera obrotu kostnego (Rossini i in., 2014). Jednak żadne badanie z bisfosfonianami w SM nie wykazało trwałej profilaktyki nowych zdarzeń kostnych i nie ma randomizowanych badań, które dowiodłyby ich skuteczności w mastocytozie układowej. Ponadto leki te nie są dobrze tolerowane w SM per os z powodu nasilenia objawów ze strony przewodu pokarmowego przez aktywację komórek tucznych lub dożylnie z dużą liczbą ostrych faz charakteryzujących się pewnymi objawami ogólnoustrojowymi, takimi jak gorączka; naprawdę doświadczenia z dożylnym bisfosfonianem ale bardzo powiększonym w SM. Ponadto stosowanie bisfosfonianów rodzi pytanie o resztkowy długotrwały efekt tego leku, który może wynosić kilka lat, a nawet dekady, ze znacznym ryzykiem złamania atypowego wtórnego do adynamicznej przebudowy kości (Edwards i in., 2013) oraz długotrwała obecność kryształów bisfosfonianów w szkielecie, szczególnie niepokojąca u kobiet w wieku rozrodczym. W przypadku osteoporozy pomenopauzalnej znaczenie długoterminowego efektu rezydualnego waży się z zaawansowaną medianą wieku pacjentki. Fakt, że większość pacjentów z mastocytozą układową to ludzie młodzi, skłonił do ograniczenia stosowania bisfosfonianów ze względu na te działania.

Spośród różnych metod leczenia osteoporozy pomenopauzalnej, interesujące może być zastosowanie przeciwciała anty-RANKL, denosumabu, w osteoporozie związanej z SM. Po pierwsze, denosumab wykazał już znaczną skuteczność w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej u kobiet (Cummings i in., 2009). Po drugie, to leczenie jest proponowane co 6 miesięcy przez wstrzyknięcie podskórne z bardzo małą liczbą skutków ubocznych, a okres półtrwania leku jest krótszy niż bisfosfonian z prawdopodobnie niskim długotrwałym efektem resztkowym. Po trzecie, ponieważ komórki tuczne wyrażały głównie RANKL z bezpośrednią rolą w obrocie kostnym w SM. Stosowanie konkretnego leku wydaje się być oczywiste i atrakcyjne.