Zájem o léčbu denosumabem u osteoporózy spojené se systémovou mastocytózou (DenosuMast)

Systémová mastocytóza (SM) představuje heterogenní skupinu onemocnění charakterizovanou abnormální proliferací žírných buněk způsobenou aktivačními mutacemi v c-Kit receptoru; tyrosinkinázový receptor rodiny přítomný v žírných buňkách, které řídí buněčnou proliferaci. Prevalence SM se odhaduje na 1/20 000 osob. Podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) (Johnson et al, 2009) lze SM rozdělit do dvou různých skupin: indolentní SM a agresivní SM.

Agresivní SM jsou definovány špatnou prognostickou chorobou buď kvůli významné mase tumoru mastocytů, jako je sarkom mastocytóza nebo leukémie mastocytů, nebo kvůli asociaci s jinou myeloidní hemopatií, jako je myelodysplasický/myeloproliferativní syndrom.

Indolentní SM jsou nejčastější případy s velmi dobrou prognózou podobnou běžné populaci. Symptomy související s proliferací žírných buněk u indolentního SM jsou velmi různé (Theoharides et al., 2015) a lze je rozdělit na 2 entity: ty související s proliferací žírných buněk ve tkáni, jako je urticaria pigmentosa, a ty, které souvisejí s degranulací žírných buněk.

Existuje mnoho klinicky relevantních mediátorů uvolňovaných žírnými buňkami po aktivaci, které by mohly mít domnělé účinky na různé systémy, jako je kardiovaskulární, kožní, neurologický, zažívací, systémový, respirační a muskuloskeletální (Frenzel et al., 2013). Tryptáza, histamin, prostaglandin, interleukin-6 a Tumor Necrosis Factor (TNF)-α jsou nejběžnějšími a všudypřítomnými mediátory uvolňovanými žírnými buňkami, ale existují také některé specifické mediátory zacílené na orgán jako RANKL; exprese RANKL mastocyty přímo řídí regulaci aktivity osteoklastů a je zapojena do osteoporózy spojené s SM (Rabenhorst et al., 2013).

U systémových mastocytóz se kostní léze nacházejí asi u poloviny pacientů. Třetí má osteoporózu definovanou jako T skóre bederní páteře nebo kyčelní kosti -2,5 standardní odchylky (SD) nebo méně. Ve většině případů byla osteoporóza komplikována alespoň jednou zlomeninou obratle s bolestí a funkčními poruchami (Barete et al, 2010). Střední doba do zlomeniny z křehkosti po diagnóze mastocytózy je až 5 let, a to i u velmi mladé populace, která se obvykle považuje za nízké riziko zlomeniny u osteoporózy nespojené s mastocytózou (Van de Veer et al., 2014).

Standardně jsou tito pacienti obecně léčeni bisfosfonáty per os nebo intravenózně s určitou účinností na zvýšení kostní denzity a snížení markeru kostního obratu (Rossini et al, 2014). Žádná studie s bisfosfonáty u SM však neprokázala trvalou prevenci nových kostních příhod a neexistují žádné randomizované studie, které by prokázaly jejich účinnost u systémové mastocytózy. Navíc tyto léky nejsou dobře snášeny v SM počasí per os kvůli zhoršení trávicích příznaků aktivací žírných buněk nebo intravenózně s významným počtem akutních fází charakterizovaných některými systémovými příznaky, jako je horečka; skutečně zkušenosti s intravenózním bifosfonátem, ale velmi zvýšený u SM. Kromě toho použití bisfosfonátů klade otázku reziduálního dlouhodobého účinku tohoto léku, který může být několik let nebo dokonce desetiletí s významným rizikem atypické zlomeniny sekundární k adynamické remodelaci kosti (Edwards et al., 2013) a dlouhodobá přítomnost krystalů bisfosfonátu v kostře, zvláště znepokojující u žen v plodném věku. U postmenopauzální osteoporózy je význam reziduálního dlouhodobého účinku vážen s pokročilým středním věkem pacientky. Skutečnost, že většinou pacienti se systémovou mastocytózou jsou mladí lidé, vedla k omezení používání bisfosfonátů kvůli těmto účinkům.

Mezi různými způsoby léčby postmenopauzální osteoporózy by mohlo být zajímavé použití anti-RANKL protilátky, denosumabu, u osteoporózy spojené se SM. Za prvé, denosumab již prokázal významnou účinnost v léčbě postmenopauzální osteoporózy u žen (Cummings et al., 2009). Za druhé, tato léčba je navrhována každých 6 měsíců formou subkutánní injekce s velmi malým počtem vedlejších účinků a poločas léčiva je kratší než u bifosfonátu s pravděpodobně nízkým reziduálním dlouhodobým účinkem. Za třetí, protože žírné buňky exprimovaly hlavně RANKL s přímou rolí na kostním obratu u SM. Užívání konkrétní drogy se zdá být zřejmé a atraktivní.