Interesse del trattamento con Denosumab nell'osteoporosi associata a mastocitosi sistemica (DenosuMast)

La mastocitosi sistemica (SM) rappresenta un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da una proliferazione anomala dei mastociti causata da mutazioni attivanti nel recettore c-Kit; un recettore della famiglia delle tirosin-chinasi presente nei mastociti che controlla la proliferazione cellulare. La prevalenza di SM è stimata in 1/20.000 persone. Secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Johnson et al, 2009), la SM può essere suddivisa in due diversi gruppi: SM indolente e SM aggressiva.

La SM aggressiva è definita da una malattia a prognosi sfavorevole a causa di un'importante massa tumorale dei mastociti come il sarcoma mastocitosi o la leucemia dei mastociti, oa causa di un'associazione con un'altra emopatia mieloide come la sindrome mielodisplasica/mieloproliferativa.

La SM indolente sono i casi più comuni con una prognosi molto buona simile alla popolazione generale. I sintomi correlati alla proliferazione dei mastociti nella SM indolente sono molto vari (Theoharides et al., 2015) e potrebbero essere suddivisi in 2 entità: quelli correlati alla proliferazione dei mastociti nei tessuti come l'orticaria pigmentosa e quelli correlati alla degranulazione dei mastociti.

Esistono molti mediatori clinicamente rilevanti rilasciati dai mastociti dopo l'attivazione che potrebbero avere effetti putativi su diversi sistemi come cardiovascolare, cutaneo, neurologico, digestivo, sistemico, respiratorio e muscoloscheletrico (Frenzel et al., 2013). Triptasi, istamina, prostaglandina, interleuchina-6 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-α sono i mediatori più comuni e ubiquitari rilasciati dai mastociti, ma esistono anche alcuni mediatori specifici che prendono di mira un organo come RANKL; l'espressione di RANKL da parte dei mastociti controlla direttamente la regolazione dell'attività degli osteoclasti ed è coinvolta nell'osteoporosi associata a SM (Rabenhorst et al., 2013).

Nelle mastocitosi sistemiche, le lesioni ossee si riscontrano in circa la metà dei pazienti. Un terzo ha l'osteoporosi definita come un punteggio T della colonna lombare o dell'osso dell'anca di -2,5 Deviazione standard (DS) o meno. Nella maggior parte dei casi, l'osteoporosi era complicata almeno da una frattura vertebrale con dolore e disturbi funzionali (Barete et al, 2010). Il tempo mediano alla frattura da fragilità dopo la diagnosi di mastocitosi è fino a 5 anni, anche in una popolazione molto giovane di solito considerata come basso rischio di frattura nell'osteoporosi non associata a mastocitosi (Van de Veer et al., 2014)

Per impostazione predefinita, questi pazienti sono generalmente trattati con bifosfonati per os o per via endovenosa con una certa efficacia sull'aumento della densità minerale ossea e sulla diminuzione del marcatore del turnover osseo (Rossini et al, 2014). Tuttavia, nessuno studio con bifosfonati nella SM ha mostrato una prevenzione duratura dei nuovi eventi ossei e non ci sono studi randomizzati che ne abbiano dimostrato l'efficacia nella mastocitosi sistemica. Inoltre, questi farmaci non sono ben tollerati nella SM sia per os a causa del peggioramento dei sintomi digestivi per attivazione dei mastociti, sia per via endovenosa con un numero importante di fasi acute caratterizzate da alcuni sintomi sistemici come la febbre; esperienze reali con bifosfonati endovenosi ma molto aumentate nella SM. Inoltre, l'uso di un bifosfonato pone la questione dell'effetto residuo a lungo termine di questo farmaco che può durare diversi anni o addirittura decenni con un rischio significativo di frattura atipica secondaria a un rimodellamento osseo adinamico (Edwards et al., 2013) e la presenza a lungo termine di cristalli di bifosfonato nello scheletro, particolarmente preoccupante nelle donne in età fertile. Nell'osteoporosi postmenopausale, l'importanza dell'effetto residuo a lungo termine è ponderata con l'età media avanzata della paziente. Il fatto che la maggior parte dei pazienti con mastocitosi sistemica siano giovani ha portato a limitare l'uso dei bifosfonati a causa di tali effetti.

Tra i diversi trattamenti disponibili nell'osteoporosi postmenopausale, potrebbe essere interessante l'uso di un anticorpo anti-RANKL, denosumab, nell'osteoporosi associata a SM. In primo luogo, il denosumab ha già dimostrato un'efficacia significativa nel trattamento dell'osteoporosi postmenopausale nelle donne (Cummings et al, 2009). In secondo luogo, questo trattamento viene proposto ogni 6 mesi mediante un'iniezione sottocutanea con pochissimi effetti collaterali e l'emivita del farmaco è più breve del bifosfonato con probabilmente un basso effetto residuo a lungo termine. Terzo, poiché i mastociti esprimevano principalmente RANKL con un ruolo diretto sul turnover osseo nella SM. L'uso di un farmaco specifico sembra essere ovvio e attraente.