Interesse an der Denosumab-Behandlung bei Osteoporose im Zusammenhang mit systemischer Mastozytose (DenosuMast)

Systemische Mastozytose (SM) stellt eine heterogene Krankheitsgruppe dar, die durch abnormale Proliferation von Mastzellen gekennzeichnet ist, die durch aktivierende Mutationen im c-Kit-Rezeptor verursacht wird; ein Rezeptor der Tyrosinkinase-Familie, der in Mastzellen vorhanden ist und die Zellproliferation steuert. Die Prävalenz von SM wird auf 1/20 000 Personen geschätzt. Gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (Johnson et al., 2009) kann SM in zwei verschiedene Gruppen eingeteilt werden: indolentes SM und aggressives SM.

Aggressive SM sind definiert durch eine Krankheit mit schlechter Prognose, entweder aufgrund einer bedeutenden Mastzelltumormasse wie Sarkom-Mastozytose oder Mastzell-Leukämie oder aufgrund einer Assoziation mit einer anderen myeloischen Hämopathie wie myelodysplasisches/myeloproliferatives Syndrom.

Indolente SM sind die häufigsten Fälle mit einer sehr guten Prognose ähnlich der Allgemeinbevölkerung. Die Symptome im Zusammenhang mit der Mastzellproliferation bei indolentem SM sind sehr unterschiedlich (Theoharides et al., 2015) und können in 2 Einheiten unterteilt werden: diejenigen, die mit der Mastzellproliferation im Gewebe wie Urticaria pigmentosa zusammenhängen, und diejenigen, die mit der Mastzelldegranulation zusammenhängen.

Es gibt viele klinisch relevante Mediatoren, die von Mastzellen nach der Aktivierung freigesetzt werden und mutmaßliche Auswirkungen auf verschiedene Systeme wie kardiovaskuläre, kutane, neurologische, verdauungsfördernde, systemische, respiratorische und muskuloskelettale Systeme haben könnten (Frenzel et al., 2013). Tryptase, Histamin, Prostaglandin, Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α sind die häufigsten und allgegenwärtigen Mediatoren, die von Mastzellen freigesetzt werden, aber es gibt auch einige spezifische Mediatoren, die auf ein Organ abzielen, wie RANKL; Die Expression von RANKL durch Mastzellen steuert direkt die Regulation der Osteoklastenaktivität und ist an Osteoporose im Zusammenhang mit SM beteiligt (Rabenhorst et al., 2013).

Bei systemischen Mastozytosen finden sich bei etwa der Hälfte der Patienten Knochenläsionen. Ein Drittel hat Osteoporose, definiert als Lendenwirbelsäulen- oder Hüftknochen-T-Score von -2,5 Standardabweichung (SD) oder weniger. In den meisten Fällen wurde Osteoporose durch mindestens einen Wirbelbruch mit Schmerzen und Funktionsstörungen erschwert (Barete et al, 2010). Die mittlere Zeit bis zur Fragilitätsfraktur nach der Diagnose einer Mastozytose beträgt bis zu 5 Jahre, selbst in einer sehr jungen Bevölkerung, die normalerweise als geringes Frakturrisiko bei Osteoporose ohne Mastozytose angesehen wird (Van de Veer et al., 2014).

Standardmäßig werden diese Patienten im Allgemeinen mit Bisphosphonat per os oder intravenös behandelt, mit einer gewissen Effizienz bei der Zunahme der Knochenmineraldichte und der Abnahme der Knochenumsatzmarker (Rossini et al., 2014). Keine Studie mit Bisphosphonat bei SM hat jedoch eine dauerhafte Prävention neuer Knochenereignisse gezeigt, und es gibt keine randomisierten Studien, die ihre Wirksamkeit bei systemischer Mastozytose bewiesen haben. Darüber hinaus werden diese Medikamente bei SM nicht gut vertragen, sei es per os aufgrund einer Verschlechterung der Verdauungssymptome durch Mastzellenaktivierung oder intravenös mit einer bedeutenden Anzahl von akuten Phasen, die durch einige systemische Symptome wie Fieber gekennzeichnet sind; wirklich erfahrungen mit intravenösem biphosphonat aber sehr vermehrt bei SM. Darüber hinaus stellt die Verwendung eines Bisphosphonats die Frage nach der verbleibenden Langzeitwirkung dieses Medikaments, die mehrere Jahre oder sogar Jahrzehnte mit einem erheblichen Risiko atypischer Fraktur infolge eines adynamischen Knochenumbaus (Edwards et al., 2013) andauern kann das langfristige Vorhandensein von Bisphosphonatkristallen im Skelett, besonders besorgniserregend bei Frauen im gebärfähigen Alter. Bei postmenopausaler Osteoporose wird die Bedeutung der verbleibenden Langzeitwirkung mit dem fortgeschrittenen Durchschnittsalter der Patientin gewichtet. Die Tatsache, dass es sich bei Patienten mit einer systemischen Mastozytose meist um junge Menschen handelt, führte dazu, dass die Anwendung von Bisphosphonaten aufgrund dieser Wirkungen eingeschränkt wurde.

Unter den verschiedenen verfügbaren Behandlungen bei postmenopausaler Osteoporose könnte die Verwendung eines Anti-RANKL-Antikörpers, Denosumab, bei SM-assoziierter Osteoporose interessant sein. Erstens hat Denosumab bereits eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose bei Frauen gezeigt (Cummings et al., 2009). Zweitens wird diese Behandlung alle 6 Monate durch eine subkutane Injektion mit sehr wenigen Nebenwirkungen und einer kürzeren Halbwertszeit des Medikaments als Biphosphonat mit wahrscheinlich geringer verbleibender Langzeitwirkung vorgeschlagen. Drittens exprimierten Mastzellen hauptsächlich RANKL mit einer direkten Rolle beim Knochenumsatz bei SM. Die Verwendung eines bestimmten Medikaments scheint naheliegend und attraktiv.