Interés del tratamiento con denosumab en la osteoporosis asociada a mastocitosis sistémica (DenosuMast)

La mastocitosis sistémica (SM) representa un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una proliferación anormal de mastocitos causada por mutaciones activadoras en el receptor c-Kit; un receptor de la familia de tirosina quinasa presente en los mastocitos que controla la proliferación celular. La prevalencia de SM se estima en 1/20 000 personas. Según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Johnson et al, 2009), el SM se puede separar en dos grupos diferentes: SM indolente y SM agresivo.

Las SM agresivas se definen por una enfermedad de mal pronóstico, ya sea por una masa tumoral de mastocitos importante como sarcoma mastocitosis o leucemia de mastocitos, o por una asociación con otra hemopatía mieloide como síndrome mielodisplásico/mieloproliferativo.

Las SM indolentes son los casos más comunes con muy buen pronóstico similar a la población general. Los síntomas relacionados con la proliferación de mastocitos en MS indolente son muy variados (Theoharides et al., 2015) y podrían dividirse en 2 entidades: los relacionados con la proliferación de mastocitos en tejidos como la urticaria pigmentosa y los relacionados con la desgranulación de mastocitos.

Hay muchos mediadores clínicamente relevantes liberados por los mastocitos después de la activación que podrían tener efectos putativos en diferentes sistemas como el cardiovascular, cutáneo, neurológico, digestivo, sistémico, respiratorio y musculoesquelético (Frenzel et al., 2013). La triptasa, la histamina, la prostaglandina, la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α son los mediadores más comunes y ubicuos liberados por los mastocitos, pero también hay algunos mediadores específicos que se dirigen a un órgano como RANKL; la expresión de RANKL por parte de los mastocitos controla directamente la regulación de la actividad de los osteoclastos y está implicada en la osteoporosis asociada a SM (Rabenhorst et al., 2013).

En las mastocitosis sistémicas, las lesiones óseas se encuentran en aproximadamente la mitad de los pacientes. Un tercio tiene osteoporosis definida como una puntuación T de la columna lumbar o del hueso de la cadera de -2,5 Desviación estándar (DE) o menos. En la mayoría de los casos, la osteoporosis se complicó al menos con una fractura vertebral con dolor y trastornos funcionales (Barete et al, 2010). La mediana de tiempo hasta la fractura por fragilidad después del diagnóstico de mastocitosis es de hasta 5 años, incluso en población muy joven que generalmente se considera de bajo riesgo de fractura en osteoporosis no asociada a mastocitosis (Van de Veer et al., 2014)

Por defecto, estos pacientes generalmente se tratan con bisfosfonato por vía oral o por vía intravenosa con cierta eficacia en la ganancia de densidad mineral ósea y la disminución del marcador de recambio óseo (Rossini et al, 2014). Sin embargo, ningún estudio con bisfosfonatos en SM ha demostrado una prevención duradera de nuevos eventos óseos y no hay estudios aleatorizados que hayan probado su eficacia en mastocitosis sistémica. Además, estos fármacos no son bien tolerados en MS ya sea por vía oral debido al empeoramiento de los síntomas digestivos por activación de los mastocitos, o por vía intravenosa con un número importante de fases agudas caracterizadas por algunos síntomas sistémicos como fiebre; realmente experiencias con bifosfonato intravenoso pero muy aumentadas en SM. Además, el uso de un bisfosfonato plantea la cuestión del efecto residual a largo plazo de este fármaco que puede ser de varios años o incluso décadas con un riesgo significativo de fractura atípica secundaria a una remodelación ósea adinámica (Edwards et al., 2013) y la presencia a largo plazo de cristales de bisfosfonato en el esqueleto, especialmente preocupante en mujeres en edad fértil. En la osteoporosis posmenopáusica, la importancia del efecto residual a largo plazo se pondera con la mediana edad avanzada del paciente. El hecho de que la mayoría de los pacientes con mastocitosis sistémica sean jóvenes llevó a restringir el uso de bisfosfonatos debido a esos efectos.

Entre los diferentes tratamientos disponibles en la osteoporosis posmenopáusica, podría ser interesante el uso de un anticuerpo anti-RANKL, denosumab, en la osteoporosis asociada a SM. Primero, denosumab ya ha demostrado una eficacia significativa en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres (Cummings et al , 2009). En segundo lugar, este tratamiento se propone cada 6 meses mediante una inyección subcutánea con muy pocos efectos secundarios y la vida media del fármaco es más corta que el bifosfonato con un efecto residual a largo plazo probablemente bajo. En tercer lugar, como los mastocitos expresaron principalmente RANKL con un papel directo en el recambio óseo en SM. El uso de una droga específica parece ser obvio y atractivo.