Intresse av Denosumab-behandling vid osteoporos associerad med systemisk mastocytos (DenosuMast)

Systemisk mastocytos (SM) representerar en heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av onormal proliferation av mastceller orsakad av aktiverande mutationer i c-Kit-receptorn; en tyrosinkinasfamiljreceptor som finns i mastceller som kontrollerar cellproliferation. Prevalensen av SM uppskattas till 1/20 000 personer. Enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier (Johnson et al, 2009) kan SM delas upp i två olika grupper: indolent SM och aggressiv SM.

Aggressiv SM definieras av en dålig prognostisk sjukdom antingen på grund av en viktig mastcelltumörmassa som sarkommastocytos eller mastcellsleukemi, eller på grund av ett samband med en annan myeloid hemopati som myelodysplasiskt/myeloproliferativt syndrom.

Indolent SM är de vanligaste fallen med en mycket god prognos som liknar den allmänna befolkningen. Symtom relaterade till mastcellsproliferation i indolent SM är mycket olika (Theoharides et al., 2015) och kan delas in i två enheter: de som är relaterade till mastcellsproliferation i vävnad som urticaria pigmentosa och de som är relaterade till mastcellsdegranulering.

Det finns många kliniskt relevanta mediatorer som frisätts av mastceller efter aktivering som kan ha förmodade effekter på olika system som kardiovaskulära, kutana, neurologiska, matsmältnings-, systemiska, respiratoriska och muskuloskeletala system (Frenzel et al., 2013). Tryptas, histamin, prostaglandin, interleukine-6 ​​och tumörnekrosfaktor (TNF)-α är de vanligaste och allmänt förekommande mediatorerna som frisätts av mastceller men det finns också några specifika mediatorer som riktar sig mot ett organ som RANKL ; uttryck av RANKL av mastceller styr direkt reglering av osteoklastaktivitet och är involverat i osteoporos associerad med SM (Rabenhorst et al., 2013).

Vid systemiska mastocytoser finns benskador hos ungefär hälften av patienterna. En tredjedel har osteoporos definierad som ett T-värde för ländryggen eller höftbenet på -2,5 standardavvikelse (SD) eller mindre. I de flesta fall komplicerades osteoporos åtminstone av en kotfraktur med smärta och funktionsstörningar (Barete et al, 2010). Mediantiden till skörhetsfraktur efter diagnos av mastocytos är upp till 5 år, även i mycket ung befolkning som vanligtvis betraktas som låg risk för fraktur vid osteoporos som inte är associerad med mastocytos (Van de Veer et al., 2014)

Som standard behandlas dessa patienter i allmänhet med bisfosfonat per os eller intravenöst med viss effektivitet när det gäller ökning av bentäthet och minskad benomsättningsmarkör (Rossini et al, 2014). Ingen studie med bisfosfonat i SM har dock visat varaktigt förebyggande av nya skeletthändelser och det finns inga randomiserade studier som bevisat deras effekt vid systemisk mastocytos. Dessutom tolereras dessa läkemedel inte väl i SM vare sig per os beror på försämring av matsmältningssymtom genom mastcellsaktivering, eller intravenöst med ett stort antal akuta faser som kännetecknas av några systemiska symtom som feber; verkligen erfarenheter av intravenöst bifosfonat men mycket ökat vid SM. Dessutom ställer användningen av ett bisfosfonat frågan om den kvarvarande långtidseffekten av detta läkemedel som kan vara flera år eller till och med decennier med en betydande risk för atypisk fraktur sekundärt till en adynamisk benremodellering (Edwards et al., 2013) och den långvariga närvaron av bisfosfonatkristaller i skelettet, särskilt oroande hos kvinnor i fertil ålder. Vid postmenopausal osteoporos viktas vikten av kvarvarande långtidseffekt med patientens framskridna medianålder. Det faktum att de flesta patienter med systemisk mastocytos är unga människor ledde till att användningen av bisfosfonat begränsades på grund av dessa effekter.

Bland olika behandlingar som finns tillgängliga vid postmenopausal osteoporos kan användningen av en anti-RANKL-antikropp, denosumab, vid SM-associerad osteoporos vara intressant. För det första har denosumab redan visat signifikant effekt vid behandling av postmenopausal osteoporos hos kvinnor (Cummings et al, 2009). För det andra föreslås denna behandling var sjätte månad genom en subkutan injektion med mycket få biverkningar och halveringstiden är kortare än bifosfonat med troligen låg kvarvarande långtidseffekt. För det tredje, eftersom mastceller uttryckte huvudsakligen RANKL med en direkt roll på benomsättningen i SM. Användningen av ett specifikt läkemedel verkar vara uppenbart och attraktivt.