Intérêt du traitement par Denosumab dans l'ostéoporose associée à la mastocytose systémique (DenosuMast)

La mastocytose systémique (SM) représente un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une prolifération anormale des mastocytes provoquée par des mutations activatrices du récepteur c-Kit ; un récepteur de la famille des tyrosine kinases présent dans les mastocytes qui contrôlent la prolifération cellulaire. La prévalence du SM est estimée à 1/20 000 personne. Selon les critères de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (Johnson et al, 2009), le SM peut être séparé en deux groupes différents : le SM indolent et le SM agressif.

Les MS agressifs sont définis par une maladie de mauvais pronostic soit en raison d'une importante masse tumorale mastocytaire comme le sarcome mastocytose ou la leucémie mastocytaire, soit en raison d'une association avec une autre hémopathie myéloïde comme le syndrome myélodysplasique/myéloprolifératif.

Les SM indolents sont les cas les plus fréquents avec un très bon pronostic similaire à la population générale. Les symptômes liés à la prolifération mastocytaire dans le SM indolent sont très variés (Theoharides et al., 2015) et pourraient être divisés en 2 entités : ceux liés à la prolifération mastocytaire dans les tissus comme l'urticaire pigmentaire et ceux liés à la dégranulation mastocytaire.

Il existe de nombreux médiateurs cliniquement pertinents libérés par les mastocytes après activation qui pourraient avoir des effets putatifs sur différents systèmes tels que cardiovasculaire, cutané, neurologique, digestif, systémique, respiratoire et musculo-squelettique (Frenzel et al., 2013). La tryptase, l'histamine, la prostaglandine, l'interleukine-6 ​​et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α sont les médiateurs les plus courants et les plus répandus libérés par les mastocytes, mais il existe également des médiateurs spécifiques ciblant un organe comme RANKL ; l'expression de RANKL par les mastocytes contrôle directement la régulation de l'activité des ostéoclastes et est impliquée dans l'ostéoporose associée au SM (Rabenhorst et al., 2013).

Dans les mastocytoses systémiques, des lésions osseuses sont retrouvées chez environ la moitié des patients. Un tiers ont une ostéoporose définie comme un score T de la colonne lombaire ou de l'os de la hanche de -2,5 écart type (SD) ou moins. Dans la plupart des cas, l'ostéoporose s'est compliquée d'au moins une fracture vertébrale avec douleurs et troubles fonctionnels (Barete et al, 2010). Le délai médian avant une fracture de fragilité après le diagnostic de mastocytose est de 5 ans, même dans une population très jeune généralement considérée comme un faible risque de fracture dans l'ostéoporose non associée à une mastocytose (Van de Veer et al., 2014)

Par défaut, ces patients sont généralement traités avec des bisphosphonates per os ou par voie intraveineuse avec une certaine efficacité sur le gain de densité minérale osseuse et la diminution des marqueurs du remodelage osseux (Rossini et al, 2014). Cependant, aucune étude avec les bisphosphonates dans le SM n'a montré une prévention durable des nouveaux événements osseux et il n'y a pas d'études randomisées qui ont prouvé leur efficacité dans la mastocytose systémique. De plus, ces médicaments sont mal tolérés dans la SM que ce soit per os en raison de l'aggravation des symptômes digestifs par l'activation des mastocytes, ou par voie intraveineuse avec un nombre important de phases aiguës caractérisées par certains symptômes systémiques comme la fièvre ; vraiment des expériences avec le biphosphonate intraveineux mais très augmenté dans le SM. De plus, l'utilisation d'un bisphosphonate pose la question de l'effet résiduel à long terme de ce médicament qui peut être de plusieurs années voire décennies avec un risque important de fracture atypique secondaire à un remodelage osseux adynamique (Edwards et al., 2013) et la présence à long terme de cristaux de bisphosphonate dans le squelette, particulièrement préoccupante chez les femmes en âge de procréer. Dans l'ostéoporose post-ménopausique, l'importance de l'effet résiduel à long terme est pondérée par l'âge médian avancé de la patiente. Le fait que la plupart des patients atteints de mastocytose systémique soient des jeunes a conduit à restreindre l'utilisation des bisphosphonates en raison de ces effets.

Parmi les différents traitements disponibles dans l'ostéoporose post-ménopausique, l'utilisation d'un anticorps anti-RANKL, le dénosumab, dans l'ostéoporose associée au SM pourrait être intéressante. Premièrement, le dénosumab a déjà montré une efficacité significative dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme (Cummings et al, 2009). Deuxièmement, ce traitement est proposé tous les 6 mois par une injection sous-cutanée avec très peu d'effets secondaires et la demi-vie du médicament est plus courte que celle des biphosphonates avec probablement un faible effet résiduel à long terme. Troisièmement, les mastocytes exprimaient principalement RANKL avec un rôle direct sur le renouvellement osseux dans le SM. L'utilisation d'un médicament spécifique semble évidente et attrayante.