Biztonság, tolerálhatóság, az FE 203799 PK/PD limfómában szenvedő felnőtteknél
Kettős vak, placebo-kontrollált, növekvő dózisú, randomizált, 1B/2A fázisú vizsgálat, az FE 203799 biztonságosságának, tolerálhatóságának, PK/PD vizsgálata limfómás betegeknél, akik myeloablatív kemoterápián estek át autológ transzplantáció előtt
INDOKOLÁS:
A bélnyálkahártya integritása kulcsfontosságú tényező a normál bélműködés megőrzésében. A hám károsodása (azaz kemoterápia által) jelentős sejtes és molekuláris elváltozásokat eredményez, amelyek végső soron a bélműködési zavarokhoz/elégtelenséghez vezetnek. Ez a bélműködési zavar számos kóros folyamatban nyilvánul meg, mint például a tápanyagok felszívódásának képtelensége, a bélgyulladás, az immunrendszer szabályozási zavara és a normál bélmikrobióta egyensúlyának felborulása, ami a bakteriális transzlokáció és a szeptikémia következtében megnövekedett fertőzésveszélyben. A gasztrointesztinális (GI) nyálkahártya-gyulladás a legtöbb rákellenes kezelés jól ismert, gyakori és legyengítő mellékhatása, amely nagyon gyakori a hemato-onkológiában. A leggyakoribb tünetek az émelygés, hányás, fogyás, hasi görcsök és fájdalom, hasmenés és elektrolit-egyensúlyzavar. A betegek fekélyesedést/vérzést és a nyelőcsőtől a vastagbélig terjedő teljes gyomor-bél traktus nyálkahártyájának sérülését is tapasztalhatják. Jelenleg nem áll rendelkezésre terápia a GI bélsérülés megelőzésére vagy kezelésére. A kapcsolódó tünetek kezelése a hasmenés csökkentését szolgáló támogató intézkedésekre és a megelőző antibiotikum-terápiára korlátozódik. A GLP-2 analóg, az FE 203799, kedvező farmakológiai profillal rendelkezik a mieloablatív kemoterápia által kiváltott GI-károsodás tervezett terápiás indikációjában történő klinikai fejlesztéshez. Az állatkísérletekből gyűjtött adatok azt mutatták, hogy az FE 203799 serkenti a bélhám proliferációját és védi a GI nyálkahártyát a kemoterápia okozta sérülésektől. Ennélfogva az FE 203799 elsődleges farmakológiai aktivitása elősegíti az egészséges GI mikrokörnyezetet, megelőzve ezzel a bélműködési zavarokat és a kapcsolódó szövődményeket.
CÉL: A kemoterápia által kiváltott bélkárosodás és a kapcsolódó szövődmények FE 203799 általi megelőzése olyan limfómás betegeknél, akik Melphalan alapú (BEAM) mieloablatív kondicionáló kezelésben részesülnek, majd hematopoietikus őssejt-transzplantációt végeznek.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
VÁZLAT:
Többközpontú, kettős-vak, placebo-kontrollos, növekvő dózisú, randomizált IB/2A fázisú vizsgálat az s.c. biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikai (PK) és farmakodinámiás (PD) profiljának felmérésére. FE 203799 Hodgkin limfómával (HL) vagy non-Hodgkin limfómával (NHL) diagnosztizált betegeknél, akik melphalan-alapú mieloablatív kemoterápián (BEAM), majd autológ emberi őssejt-transzplantáción (AHSCT) részesülnek. Ezenkívül értékelni fogják az FE 203799 hatását a transzplantáció utáni eredményekre. Ezek az eredmények magukban foglalják a bélnyálkahártya sérülésének és gyulladásának, a fertőzések és bakteriémiák előfordulásának felmérését, a neutropéniás láz kialakulását, a táplálkozási paraméterek értékelését, a bél mikrobiom összetételének módosítását, a vérképző rendszer helyreállítását és az életminőséget. Pontosabban:
- ELSŐDLEGES CÉL: Az s.c. biztonsága és tolerálhatósága. FE 203799
- MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK:
- Határozza meg az s.c. PK profilját és dózis-hatását. FE 203799.
- Határozza meg az s.c. PD profilját. FE 203799, a citrullin (a béltömegre utaló) és a C-reaktív protein (CRP) (gyulladásra utaló) plazmakoncentrációján alapul.
- Határozza meg az s.c. dózis/válasz (PK/PD) összefüggést. FE 203799.
- Határozza meg az s.c. kezelés hatását. FE 203799 a kemoterápia által kiváltott béltoxicitás előfordulásáról és súlyosságáról, a nyálkahártya-sérülés és a kapcsolódó szövődmények tüneti és vizuális megnyilvánulásai alapján.
- Értékelje az s.c. hatását. FE 203799 a neutropeniás láz és a bakteriémia kialakulásának megelőzéséről.
MÓDSZERTAN – A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE A betegpopuláció felnőtt női és férfi Hodgkin- vagy non-Hodgkin limfómás betegekből áll, akik alkalmasak arra, hogy kondicionáló kezelésként BEAM-et kapjanak, majd autológ típusú AHSCT-t perifériás vér vagy csontvelői őssejtek felhasználásával. A felvétel időpontjában a betegeknek teljes vagy részleges remisszióban kell lenniük a legutóbbi daganatellenes kezelést követően. A betegeknek rendelkezésre kell állniuk egy mélyhűtött autológ őssejt-grafttal, amelynek minimális CD34+ sejtdózisa 2 x 106 sejt/kg.
Az FE 203799 három növekvő dózisszintjét (5 mg, 10 mg és 25 mg) vizsgálják meg, dóziscsoportonként 16 betegre van szükség. Az egyes dóziscsoportokba tartozó betegeket FE 203799 vs. Placebo 3:1 arányban randomizálják (dózisszintenként 12 beteg FE 203799-et kap, és 4 beteg placebót kap), kettős vak módszerrel. A véletlenszerűsítésre a szűrési időszak alatt kerül sor, miután megerősítik, hogy a beteg megfelelt az összes felvételi és kizárási kritériumnak. Összesen 48, a vizsgálatot befejező alany felvétele a cél. A vizsgálatot körülbelül 10 klinikai központban végzik majd.
A jogosultságot a Szűrőlátogatás során határozzák meg a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírását követően. A felvételi és kizárási kritériumok alapján kerül sor a beteg vizsgálatba való bekerülésére. Minden csoporton belül a betegek 4 dózist kapnak a vizsgálati gyógyszerből (FE 203799 vagy placebo). Ennek megfelelően a betegeknek a vizsgálati gyógyszert a BEAM-kezelés megkezdése előtti napon, majd heti rendszerességgel kell beadni a kemoterápia megkezdése után 3 egymást követő héten keresztül. Az első adag beadása előtt végzett értékelések alapértéknek számítanak. Az FE 20799/Placebo plazmakoncentrációjának, valamint a citrullin és a C-reaktív fehérje (CRP) plazmaszintjének meghatározásához sorozatos vérmintákat kell venni előre meghatározott időpontokban. A vizsgálat során a betegeket a kondicionáló kemoterápia időtartama alatt a transzplantáció után körülbelül 3 vagy 4 hétig kórházba kell helyezni gyógyulásuktól és fizikai állapotuktól függően.
Minden olyan betegnek, aki legalább egy kezelésben részesült, vissza kell térnie a kórházba a vizsgálat végi vizitre (a transzplantáció utáni 30. ±5. nap), valamint két további biztonsági ellenőrzésre a 45. (±5) és a 100. napon. (±5) transzplantáció után.
Az Adatfelügyeleti Bizottság (DMC) előre meghatározott időpontokban vagy szükség szerint összeül. A nemkívánatos események (AE) besorolása a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok 4.03-as verzióján (CTCAE v4.03) (1-től 5-ig) fog alapulni.
Tanulmány típusa
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Felnőtt férfi és nem terhes vagy szoptató nőbetegek, akiknél Hodgkin limfómával (HL) vagy non-Hodgkin limfómával (NHL; T- vagy B-sejtes variánsok) diagnosztizáltak szövettani vagy citológiai bizonyítékok alapján.
- A betegek myeloablatív kemoterápiában részesülhetnek a központ alkalmassági kritériumai szerint, amelyet AHSCT követ.
- 18 és 65 év közötti betegek, akiknél a hematopoietikus sejttranszplantációs komorbiditási index (HCT-CI) ≤5. A 65 és 70 év közötti betegek akkor vehetők igénybe, ha HCT-CI pontszámuk ≤3.
- A betegeknek vagy törvényes képviselőiknek képesnek kell lenniük arra, hogy elolvassák, megértsék és írásos beleegyező nyilatkozatot adjanak a vizsgálattal kapcsolatos eljárások megkezdése előtt.
- A betegeknek kemoérzékeny betegségben kell szenvedniük, és részleges vagy teljes remisszióban kell lenniük a legutóbbi daganatellenes terápiát követően, a Nemzetközi Munkacsoport (IWG) válaszkritériumainak luganói felülvizsgálata szerint [1].
- A betegeknek rendelkezésre kell állniuk egy mélyhűtött autológ hematopoietikus őssejt graftnak, amely ≥ 2,0 x 106 mélyhűtött CD34+ sejtet tartalmaz/kg.
- A betegek Karnofsky-pontszáma ≥ 70%.
- A betegeknek megfelelő májfunkcióval kell rendelkezniük, amit a bilirubin ≤ a normál felső határa (ULN) bizonyít, kivéve, ha úgy érzik, hogy Gilbert-szindrómával vagy hemolízissel kapcsolatos; A betegek AST és ALT szintjének ≤ 1,5-szeresnek kell lennie a normálérték felső határának, az alkalikus foszfatáznak pedig ≤ 2,5-szeresnek kell lennie.
- A betegek becsült vagy mért kreatinin-clearance-ének ≥ 30 ml/perc/1,73-nak kell lennie m2 a Cockcroft-Gault egyenlet alapján.
- A betegek bal kamrai ejekciós frakciójának ≥ 50%-nak kell lennie.
- A betegek forszírozott vitálkapacitásának (FVC), kényszerített kilégzési térfogatának 1 másodperc alatt (FEV1) és hemoglobinra korrigált diffúziós kapacitással (DLCOc) a várt érték ≥ 50%-ával kell rendelkezniük.
- A betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely korábbi kemoterápia, sugárterápia vagy műtét hatásaiból; azoknál a betegeknél, akik monoklonális antitest-terápiában részesültek, legalább egy felezési időnek vagy 4 hétnek (amelyik hosszabb) el kell telnie az FE 203799 első tervezett adagolási napja előtt.
A fogamzóképes nőnek meg kell felelnie a következő kritériumoknak:
- A résztvevő terhességi tesztje negatív a szűrővizsgálaton.
A résztvevő beleegyezik abba, hogy az elfogadott fogamzásgátló sémák valamelyikét használja a vizsgált gyógyszer első beadása előtt legalább 14 nappal, a vizsgálat alatt és legalább 90 napig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. Egy elfogadható fogamzásgátlási módszer a következők egyikét tartalmazza:
- Tartózkodás a heteroszexuális érintkezéstől
- Szisztémás fogamzásgátlók (fogamzásgátló tabletták, injekciós/implantált/behelyezhető hormonális fogamzásgátló termékek, transzdermális tapasz)
- Méhen belüli eszköz (hormonokkal vagy anélkül)
- Membrán spermicid géllel
- Óvszer spermicid géllel
Egy férfi beteg, akinek szexuális partnere terhes, esetleg terhes vagy teherbe eshet, beleegyezik abba, hogy az elfogadott fogamzásgátlók valamelyikét használja a vizsgálat teljes időtartama alatt, és az utolsó gyógyszeradagolást követő legalább 3 hónapig. Egy elfogadható fogamzásgátlási módszer a következők egyikét tartalmazza:
- Tartózkodás a heteroszexuális érintkezéstől
- Óvszer spermiciddel
Kizárási kritériumok:
- A beteg nem tud vagy nem akar beleegyezését adni.
- Olyan betegek, akik nem képesek betartani a kezelési protokollt, beleértve a megfelelő szupportív ellátást, nyomon követést és vizsgálatokat.
- Az FE 203799-re vagy bármely kapcsolódó termékre (beleértve a készítmény segédanyagait is) szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek, valamint bármely gyógyszerrel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók.
- Aktív fertőzésben szenvedő vagy 38,5°C-nál magasabb lázban szenvedő betegek az adagolás első tervezett napját követő 3 napon belül.
- Olyan betegek, akiknél 24 hónapon belül autológ őssejt-transzplantációt hajtottak végre.
- Olyan betegek, akiknek rendelkezésre álló mélyhűtött autológ graftjuk volt < 2 x 106/kg CD34+ sejtszámmal.
- A limfómától eltérő állapotok miatt AHSCT-n átesett betegek.
- A transzplantáció tárgyától eltérő rosszindulatú daganat jelenléte (kivéve a bazo-sejtes bőrkarcinómát).
- Azok a betegek, akik vizsgálati terápiában részesülnek, vagy akiket az FE 203799 adagolás első tervezett napját megelőző 30 napon belül vizsgálati terápiával vagy vizsgálati eszközzel kezeltek.
- Szív- és érrendszeri pangásos szívelégtelenségben, instabil angina pectorisban, pacemakert igénylő szívritmuszavarban szenvedő betegek; szívinfarktus az elmúlt hat hónapban; stroke az elmúlt 6 hónapban; vagy kontrollálatlan magas vérnyomás.
- Olyan betegek, akiknél az átlagos QTcF-érték >450 msec (férfiaknál) vagy >470 msec (nőknél) három párhuzamos EKG-t követően, 5 perces különbséggel egymástól; olyan betegek, akikről ismert, hogy veleszületett megnyúlt QT-szindrómáik vannak, beleértve azokat is, akik már olyan gyógyszert szednek, amelyről ismert, hogy az EKG-n megnyúlt QT-intervallumot okoz.
- Tartományon kívüli szívintervallum (PR < 110 msec, PR > 220 msec, QRS < 60 ms, QRS >119 ms) jelenléte a szűrő EKG-n vagy egyéb klinikailag jelentős EKG-eltérés.
- Olyan betegek, akiknek kórtörténetében vagy jelenléte GI-traktus rák, polip, colitis ulcerosa, Crohn-betegség, cöliákia, trópusi rák stb.
- Aktív hasnyálmirigy-betegség jelenléte.
- Aktív májbetegség jelenléte (pl. cirrózis; bilirubin > ULN; transzaminázok > 1,5 x ULN; alkalikus foszfatáz > 2,5 x ULN).
- Autoimmun betegségek jelenléte.
- Öngyilkosságra hajlamos vagy klinikailag jelentős pszichiátriai betegségben szenvedő, illetve szerrel való visszaélésben szenvedő betegek.
- Pozitív eredmények a HIV Ag/Ab Combo, Hepatitis B felszíni antigén (HbsAG (B) (hepatitis B)) vagy az anti-hepatitis C vírus (HCV (C)) teszteken.
- Bármilyen abnormális állapot vagy laboratóriumi eredmény, amelyet a PI képesnek tart a beteg állapotának vagy vizsgálati eredményének megváltoztatására.
- Terhes vagy szoptató betegek.
- Olyan betegek, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Támogató gondoskodás
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: A kohorsz: 5 mg (FE 203799/Placebo)
Gyógyszer: FE 203799 Gyógyszer: BEAM Eljárás: mieloablatív kemoterápia Eljárás: autológ őssejt transzplantáció
|
GLP-2 analóg, hetente egyszer, szubkután beadás
|
|
Kísérleti: B kohorsz: 10 mg (FE 203799/Placebo)
Gyógyszer: FE 203799 Gyógyszer: BEAM Eljárás: mieloablatív kemoterápia Eljárás: autológ őssejt transzplantáció
|
GLP-2 analóg, hetente egyszer, szubkután beadás
|
|
Kísérleti: C kohorsz: 25 mg (FE 203799/Placebo)
Gyógyszer: FE 203799 Gyógyszer: BEAM Eljárás: mieloablatív kemoterápia Eljárás: autológ őssejt transzplantáció
|
GLP-2 analóg, hetente egyszer, szubkután beadás
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kezelés során felmerülő nemkívánatos események előfordulása
Időkeret: -8. naptól 100. napig
|
A CTCAE v4.03 által értékelt nemkívánatos események
|
-8. naptól 100. napig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az FE 203799 maximális megfigyelt plazmakoncentrációja (Cmax).
Időkeret: -8. naptól 13. napig
|
Cmax ng/ml-ben
|
-8. naptól 13. napig
|
|
Az FE 203799 plazmakoncentráció (AUC) időgörbéje alatti kumulatív terület 0-168 óra között
Időkeret: -8. naptól 13. napig
|
AUC0-168 ng*óra/ml-ben
|
-8. naptól 13. napig
|
|
Az FE 203799 plazmakoncentrációja alatti kumulatív terület (AUC) nullától a végtelenig
Időkeret: -8. naptól 13. napig
|
AUC0-inf ng*óra/ml-ben
|
-8. naptól 13. napig
|
|
Az FE 203799 terminális eliminációs felezési ideje (T1/2).
Időkeret: -8. naptól 13. napig
|
T1/2 órákban
|
-8. naptól 13. napig
|
|
A gyógyszer látszólagos teljes test clearance-e (CL) az FE 203799 plazmából
Időkeret: -8. naptól 13. napig
|
CL ml/óra mértékegységben
|
-8. naptól 13. napig
|
|
Az FE 203799 látszólagos eloszlási térfogata (Vz) a terminális fázisban
Időkeret: -8. naptól 13. napig
|
Vz ml-ben
|
-8. naptól 13. napig
|
|
Biomarker értékelés a bélgyógyuláshoz
Időkeret: -8-tól -1-ig, 1-től 14-ig és 30-ig
|
Citrullin plazmakoncentrációja (ng/ml)
|
-8-tól -1-ig, 1-től 14-ig és 30-ig
|
|
Biomarker értékelés a bélgyulladásra
Időkeret: -8-tól -1-ig, 1-től 14-ig és 30-ig
|
A C-reaktív fehérje plazmakoncentrációja (ng/ml)
|
-8-tól -1-ig, 1-től 14-ig és 30-ig
|
|
Fertőzés felmérése – A láz előfordulása és időtartama
Időkeret: -8-tól 20-ig és 30-ig
|
Testhőmérséklet ≥38,2oC
|
-8-tól 20-ig és 30-ig
|
|
Fertőzés felmérése – A neutropéniás láz előfordulása és időtartama
Időkeret: -8-tól 20-ig és 30-ig
|
Láz kialakulása, ha az abszolút neutrofilszám (ANC) ≤ 0,5 x 109 és a testhőmérséklet ≥ 38,2 ◦C két egymást követő értéknél 30 percen keresztül; vagy ANC < 0,5 x 109 és testhőmérséklet ≥ 38,5 ◦C bármely időpontban
|
-8-tól 20-ig és 30-ig
|
|
Mikrobiológiailag kimutatott fertőzés előfordulása
Időkeret: 5. naptól 15. napig
|
Vértenyésztés naponta egyszer
|
5. naptól 15. napig
|
|
A gastrointestinalis mucositis és a kapcsolódó klinikai tünetek értékelése
Időkeret: -8-tól 20-ig és 30-ig
|
Osztályozás a CTCAE v4.03 szerint
|
-8-tól 20-ig és 30-ig
|
|
A gyomor-bélrendszeri nyálkahártya-gyulladás értékelése videokapszula endoszkópiával
Időkeret: -8., 6. és 20. nap
|
A Lewis Score által értékelt gyomor-bélrendszeri károsodás; ez a bolyhos ödéma, fekélyek és szűkület értékelése együttesen; Normál < 135, enyhe 135-790, közepes - súlyos ≥ 790
|
-8., 6. és 20. nap
|
|
A tápanyagok felszívódásának felmérése
Időkeret: -8., -1., 6., 13. és 30. nap
|
Testtömeg (kg)
|
-8., -1., 6., 13. és 30. nap
|
|
A tápanyagok felszívódásának felmérése
Időkeret: -8., 0., 3., 6., 9., 12., 15., 18. nap
|
A parenterális táplálás időtartamának felmérése (L)
|
-8., 0., 3., 6., 9., 12., 15., 18. nap
|
|
A tápanyagok felszívódásának felmérése
Időkeret: -8., 0., 3., 6., 9., 12., 15., 18. nap
|
A kalóriabevitel felmérése (kalória)
|
-8., 0., 3., 6., 9., 12., 15., 18. nap
|
|
Mikrobióma összetétele
Időkeret: Hetente egyszer 4 héten keresztül
|
Mikrobapopulációk meghatározása genomi analízissel (a taxonómiai szintek relatív abundanciája)
|
Hetente egyszer 4 héten keresztül
|
|
A neutrofilek és a vérlemezkék beültetési ideje
Időkeret: A 8. napon, majd a -2., 5., 12. és 30. napon
|
Hematológiai elemzés
|
A 8. napon, majd a -2., 5., 12. és 30. napon
|
|
Az életminőség felmérése
Időkeret: -8., -1., 6., 13. és 30. nap
|
A rákterápia – csontvelő-transzplantáció (FACT-BMT) kérdőív funkcionális értékelése
|
-8., -1., 6., 13. és 30. nap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Tomasz Masior, VectivBio AG
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Becsült)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- GLY-211-2017
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .