Segurança, tolerabilidade, PK/PD de FE 203799 em adultos com linfomas

Critério de inclusão:

1. Pacientes adultos do sexo masculino e mulheres não grávidas ou lactantes diagnosticados com linfoma de Hodgkin (LH) ou linfoma não Hodgkin (NHL; variantes de células T ou B) com base em evidências histológicas ou citológicas.
2. Os pacientes são elegíveis para receber quimioterapia mieloablativa de acordo com os critérios de elegibilidade do centro, seguidos de AHSCT.
3. Pacientes entre 18 e 65 anos de idade com Transplante de Células Hematopoiéticas - Índice de Comorbidade (HCT-CI) ≤5. Pacientes entre 65 e 70 anos serão elegíveis se sua pontuação HCT-CI for ≤3.
4. Os pacientes ou seus representantes legais devem ter a capacidade de ler, entender e fornecer consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
5. Os pacientes devem ter doença quimiossensível e estar em remissão parcial ou completa seguindo o regime de terapia antineoplásica mais recente, de acordo com a revisão de Lugano dos critérios de resposta do International Working Group (IWG) [1].
6. Os pacientes devem ter disponível um enxerto autólogo de células-tronco hematopoiéticas criopreservadas contendo ≥ 2,0 x 106 células CD34+ criopreservadas/kg.
7. Os pacientes devem ter uma pontuação de Karnofsky ≥ 70%.
8. Os pacientes devem ter função hepática adequada, conforme evidenciado por bilirrubina ≤ limite superior do normal (LSN), a menos que esteja relacionado à síndrome de Gilbert ou hemólise; os pacientes também devem ter AST e ALT ≤ 1,5 x LSN e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN.
9. Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina estimada ou medida ≥ 30 ml/min/1,73 m2 pela equação de Cockcroft-Gault.
10. Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%.
11. Os pacientes devem ter capacidade vital forçada (CVF), volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e capacidade de difusão corrigida para hemoglobina (DLCOc) ≥ 50% do previsto.
12. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de qualquer quimioterapia, radioterapia ou cirurgia anterior; para pacientes que estiveram em terapia com anticorpo monoclonal, pelo menos uma meia-vida ou 4 semanas (o que for mais longo) deve ter decorrido antes do primeiro dia programado de dosagem com FE 203799.

13. Uma receptora com potencial para engravidar deve atender aos seguintes critérios:

    1. A participante tem um teste de gravidez negativo na Triagem.

    2. O participante concorda em usar um dos regimes anticoncepcionais aceitos pelo menos 14 dias antes da primeira administração do Medicamento do Estudo, durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do Medicamento do Estudo. Um método aceitável de contracepção inclui um dos seguintes:

       • Abstinência de relações heterossexuais
       • Anticoncepcionais sistêmicos (pílulas anticoncepcionais, produtos anticoncepcionais hormonais injetáveis/implantes/inseríveis, adesivo transdérmico)
       • Dispositivo intrauterino (com ou sem hormônios)
       • Diafragma com gel espermicida
       • Camisinha com gel espermicida

14. Um paciente do sexo masculino, com parceiras sexuais grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar, concorda em usar um dos regimes contraceptivos aceitos durante toda a duração do estudo e até pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento. Um método aceitável de contracepção inclui um dos seguintes:

    • Abstinência de relações heterossexuais
    • Camisinha com espermicida

Critério de exclusão:

1. O paciente não pode ou não quer dar consentimento informado.
2. Pacientes incapazes de cumprir o protocolo de tratamento, incluindo cuidados de suporte adequados, acompanhamento e testes.
3. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao FE 203799, ou quaisquer produtos relacionados (incluindo excipientes das formulações), bem como reações graves de hipersensibilidade a qualquer medicamento.
4. Pacientes com infecção ativa ou com febre ≥38,5oC dentro de 3 dias do primeiro dia programado de dosagem.
5. Pacientes que tiveram um transplante autólogo de células-tronco dentro de 24 meses.
6. Pacientes que tinham enxerto autólogo criopreservado disponível com contagem de células CD34+ < 2 x 106/kg.
7. Pacientes submetidos a AHSCT para outras condições além do linfoma.
8. Presença de outra malignidade diferente daquela para a qual o transplante está sendo realizado (exceto carcinoma basocelular da pele).
9. Pacientes que estão recebendo terapias experimentais ou que foram tratados com terapias investigativas ou dispositivos experimentais dentro de 30 dias antes do primeiro dia agendado de dosagem com FE 203799.
10. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva cardiovascular, angina pectoris instável, arritmias cardíacas que requerem marca-passo; infarto do miocárdio nos últimos seis meses; AVC nos últimos 6 meses; ou hipertensão não controlada.
11. Pacientes com valores médios de QTcF >450 ms (em homens) ou >470 ms (em mulheres) após ECGs conduzidos em triplicata com 5 minutos de intervalo um do outro; pacientes que são conhecidos por terem síndromes QT prolongadas congênitas, incluindo pacientes que já estão tomando medicamentos conhecidos por causar intervalos QT prolongados no ECG.
12. Presença de intervalo cardíaco fora da faixa (PR < 110 ms, PR > 220 ms, QRS < 60 ms, QRS > 119 ms) no ECG de triagem ou outras anormalidades de ECG clinicamente significativas.
13. Pacientes com histórico ou presença de câncer do trato gastrointestinal, pólipos, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca, espru tropical, etc.
14. Presença de doença pancreática ativa.
15. Presença de doença hepática ativa (i.e. cirrose; bilirrubina > LSN; transaminases > 1,5 x LSN; fosfatase alcalina > 2,5 x LSN).
16. Presença de doença autoimune.
17. Pacientes com tendência suicida ou doenças psiquiátricas clinicamente relevantes ou abuso de substâncias.
18. Resultados positivos para HIV Ag/Ab Combo, antígeno de superfície da hepatite B (HbsAG (B) (hepatite B)) ou anti-vírus da hepatite C (HCV (C)).
19. Qualquer condição anormal ou resultado de laboratório considerado pelo PI capaz de alterar a condição do paciente ou o resultado do estudo.
20. Pacientes grávidas ou lactantes.
21. Pacientes que não desejam usar métodos contraceptivos apropriados.