Metformin Gastrointestinalis intolerancia: A mitokondriális komplex I mérése

A metformin a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésének elsődleges választott gyógyszere. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a gyógyszer a mitokondriális glicerofoszfát-dehidrogenáz nem kompetitív inhibitora, amely módosítja a mitokondriális 1-es komplexet a májban, csökkenti a NADH képződését, növeli a laktát és a piruvát arányát, és csökkenti a glükoneogenezist. A metformin, amely guanidin/biguanid analóg, in vivo nem metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül ki. Korlátozott mértékű mitokondriális gátlása van, és csak akkor válik toxikussá, ha a szérumszint felhalmozódik veseelégtelenségben. Más guanidin analógok, például a fenformin vagy a galegin azonban visszafordíthatatlan teljes mitokondriális blokádhoz és tejsavas acidózishoz vezethetnek.

A gyógyszer gasztrointesztinális intoleranciájának előfordulási gyakorisága 10% és 30% között változhat. Feltételezhető, hogy a gyomor-bélrendszeri enterocita felhalmozhatja a metformint. Feltételezhető, hogy a metformin felvétele és felhalmozódása súlyosbodhat azoknál, akik genetikailag hajlamosak bizonyos szerves transzporterekre, amelyek részt vesznek a metformin sejtekben történő felvételében és eltávolításában. Úgy tűnik, hogy a metformint a plazma monoamin transzporter (PMAT; SLC29A4), szerves kation transzporter 1 (OCT1; SCLC22A1) és szerves kation transzporter 3 (OCT3; SLC22A3) veszi fel a bélből, és aktívan eltávolítja a célszövetekből multi-antimikrobiális extrudálási fehérje segítségével. 1 (MATE1; SLC47A1), és a vizeletből származó multi-antimikrobiális extrudáló fehérje 2 (MATE2; SCL47A2) eliminálja. Bár bizonyos genotípusok magas intolerancia incidenciájúak, a gén alacsony génfrekvenciája nem magyarázza a populációban tapasztalható magas intolerancia mértékét.

ii) Innováció: A terv egy teszt kidolgozása annak értékelésére, hogy a metformin terápiás dózisa után felhalmozódik-e a tejsav, és hogy a tejsav szintje magasabb-e a GI intoleranciában szenvedő betegeknél, mint azoknál, akik nem tolerálnak. A hipotézis az, hogy az intoleráns egyénekben megnövekszik a tejsavtermelés, függetlenül a máj metabolizmusára gyakorolt ​​glükózcsökkentő hatástól. A kutatók azt javasolják, hogy mérjék a laktát/piruvát (L/P, mitokondriális komplex 1) képződését azoknál, akiknél klinikailag ismert metformin gasztrointesztinális tünetek jelentkeznek, vagy nem. A kutatók a gyomor-bélrendszeri tüneteket korrelálják az L/P arányokkal. A kutatók értékelni fogják a származási transzporterek genomiális érzékenységét is, összehasonlítva a tejsav metformin tolerancia tesztjével.

iii) Megközelítés: A nyomozók kísérleti projektet kívánnak kidolgozni 24 alanyból, akik kitöltik a protokollt. Az alany a St. Louis Egyetem Endokrinológiai Klinikáján lesz látható, és a vizsgálók 12 olyan alanyt vesznek fel, akiknél a gyomor-bélrendszeri tünetek (hasmenés vagy puffadás) klinikai tünetei vannak, és 12 olyan alanyt, akik toleránsak. Az alanyokat véletlenszerűen úgy osztják be, hogy az első napon 1000 mg-os standard metformint (Glucophage) vagy hasonló placebót kapjanak, majd a második napon az alternatív gyógyszert. A vizsgált gyógyszert a Diabetasourse étkezéssel (standard étkezés) együtt adják be, amely szénhidrátot biztosít a mitokondriális rendszer kihívásához [2]. A glükóz (L/P) vérét 0, 30 60 90 és 120 perckor veszik. A gyomor-bélrendszeri hatások tüneteit Likert típusú kérdőív dokumentálja. Az eredmények a következők lesznek: 1) a metformin vs. placebo hatása az étkezési tolerancia glükózszintjére 2) a metformin hatása az étkezés utáni L/P-szintre, intoleráns vs. toleráns egyénben és 3) a gyomor-bélrendszeri tünetek és a változások közötti összefüggés az L/P-ben. Az állatokkal kapcsolatos adatok szerint a metformin 60 perc után kétszeresére növeli a tejsavszintet. Laboratóriumunkban normál referencia tejsavval 1,0 mmol/l és SD=0,725. Tizenkét pár elegendő lenne egy kísérleti vizsgálathoz, hogy meghatározza a különbséget 0,05 alfa és 0,80 béta esetén.