Intolérance gastro-intestinale à la metformine : mesure du complexe mitochondrial I

La metformine est le principal médicament de choix pour la prise en charge du diabète sucré de type 2. Les preuves les plus récentes suggèrent que le médicament est un inhibiteur non compétitif de la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale qui modifie le complexe mitochondrial 1 dans le foie, réduisant la génération de NADH, augmentant le rapport lactate sur pyruvate et réduisant la gluconéogenèse. La metformine, qui est un analogue de la guanidine/biguanide, n'est pas métabolisée in vivo et est éliminée par les reins. Il a un degré limité d'inhibition mitochondriale et ne devient toxique que lorsque les taux sériques s'accumulent en cas d'insuffisance rénale. D'autres analogues de la guanidine, tels que la fenformine ou la galegine, peuvent cependant être associés à un blocage mitochondrial complet irréversible et à une acidose lactique.

L'incidence de l'intolérance gastro-intestinale au médicament peut varier entre 10% et 30%. Il est postulé que l'entérocyte gastro-intestinal peut accumuler la metformine. Il est postulé que l'absorption et l'accumulation de metformine peuvent être exacerbées chez les personnes ayant des prédispositions génétiques pour certains transporteurs organiques qui sont impliqués dans l'absorption et l'élimination de la metformine dans les cellules. La metformine semble être absorbée à partir de l'intestin par le transporteur de monoamine plasmatique (PMAT ; SLC29A4), le transporteur de cations organiques 1 (OCT1 ; SCLC22A1) et le transporteur de cations organiques 3 (OCT3 ; SLC22A3) et activement éliminée des tissus cibles par la protéine d'extrusion multi-antimicrobienne 1 (MATE1; SLC47A1) et éliminé par la protéine d'extrusion urinaire multi-antimicrobienne 2 (MATE2; SCL47A2). Bien que certains génotypes soient associés à une incidence élevée d'intolérance, la faible fréquence des gènes n'explique pas le degré élevé d'intolérance dans la population.

ii) Innovation : Il est prévu de développer un test pour évaluer s'il y a accumulation d'acide lactique après une dose thérapeutique de metformine et si les taux d'acide lactique sont plus élevés chez les sujets présentant une intolérance gastro-intestinale que chez ceux non intolérants. L'hypothèse est qu'il y a une production accrue d'acide lactique chez ces individus intolérants, indépendamment de l'effet hypoglycémiant sur le métabolisme hépatique. Les chercheurs proposent de mesurer la génération de lactate/pyruvate (L/P, complexe mitochondrial 1), chez ceux avec et sans symptômes gastro-intestinaux cliniquement connus de la metformine. Les enquêteurs établiront une corrélation entre les symptômes gastro-intestinaux et les rapports L/P. Les chercheurs évalueront également la sensibilité génomique des transporteurs d'origine par rapport à la génération d'acide lactique par le test de tolérance à la metformine.

iii) Démarche : Les investigateurs souhaitent développer un projet pilote de 24 sujets qui compléteront le protocole. Le sujet sera vu à la clinique d'endocrinologie de l'Université de St. Louis, et les enquêteurs recruteront 12 sujets qui présentent des symptômes cliniques de symptômes gastro-intestinaux (diarrhée ou ballonnements) et 12 sujets qui sont tolérants. Les sujets seront randomisés pour recevoir une dose standard à jeun de 1000 mg de metformine de marque (Glucophage) ou un placebo comparable le premier jour, puis le médicament alternatif le deuxième jour. Le médicament à l'étude sera administré avec le repas Diabetasoure (repas standard) qui fournira des glucides pour défier le système mitochondrial [2]. Les sangs pour le glucose, L/P, seront obtenus à 0, 30 60 90 et 120 minutes. Les symptômes des effets gastro-intestinaux seront documentés par un questionnaire de type Likert. Les résultats seront 1) l'effet de la metformine par rapport au placebo sur les niveaux de glucose de tolérance aux repas 2) l'effet de la metformine sur les niveaux de provocation post-repas de L/P, chez les personnes intolérantes par rapport aux personnes tolérantes et 3) la corrélation des symptômes gastro-intestinaux avec les changements en L/P. D'après les données animales, la metformine provoque une augmentation de 2 fois de l'acide lactique à 60 minutes. Dans notre laboratoire avec un acide lactique de référence normal de 1,0 mmol/L et un SD=0,725. Douze paires seraient suffisantes pour qu'une étude pilote détermine une différence à un alpha de 0,05 et un bêta de 0,80.