Gastrointestinale Intoleranz von Metformin: Messung des mitochondrialen Komplexes I

Metformin ist das primäre Medikament der Wahl zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Medikament ein nicht kompetitiver Inhibitor der mitochondrialen Glycerophosphatdehydrogenase ist, der den mitochondrialen Komplex 1 in der Leber modifiziert, die Bildung von NADH verringert, das Verhältnis von Laktat zu Pyruvat erhöht und die Glukoneogenese verringert. Metformin, ein Guanidin/Biguanid-Analogon, wird in vivo nicht metabolisiert und über die Niere ausgeschieden. Es hat eine begrenzte mitochondriale Hemmung und wird nur toxisch, wenn sich die Serumspiegel bei Nierenversagen ansammeln. Andere Guanidin-Analoga wie Fenformin oder Galegin können jedoch mit einer irreversiblen vollständigen mitochondrialen Blockade und einer Laktatazidose einhergehen.

Die Inzidenz einer gastrointestinalen Unverträglichkeit gegenüber dem Medikament kann zwischen 10 % und 30 % liegen. Es wird postuliert, dass der gastrointestinale Enterozyt das Metformin akkumulieren kann. Es wird postuliert, dass die Aufnahme und Akkumulation von Metformin bei Personen mit genetischer Veranlagung für bestimmte organische Transporter, die an der Aufnahme und Entfernung von Metformin in Zellen beteiligt sind, verstärkt sein kann. Metformin scheint vom Plasma-Monoamintransporter (PMAT; SLC29A4), Transporter für organische Kationen 1 (OCT1; SCLC22A1) und Transporter für organische Kationen 3 (OCT3; SLC22A3) aus dem Darm aufgenommen und durch multiantimikrobielles Extrusionsprotein aktiv aus den Zielgeweben entfernt zu werden 1 (MATE1; SLC47A1) und durch das multiantimikrobielle Extrusionsprotein 2 im Urin (MATE2; SCL47A2) eliminiert. Obwohl bestimmte Genotypen mit einer hohen Häufigkeit von Unverträglichkeiten assoziiert sind, erklärt die niedrige Genhäufigkeit des Gens nicht den hohen Grad an Unverträglichkeit in der Bevölkerung.

ii) Innovation: Es ist geplant, einen Test zu entwickeln, um zu bewerten, ob es nach einer therapeutischen Dosis von Metformin zu einer Akkumulation von Milchsäure kommt und ob die Milchsäurespiegel bei Personen mit GI-Intoleranz höher sind als bei Personen ohne Intoleranz. Die Hypothese ist, dass es bei diesen intoleranten Personen zu einer erhöhten Bildung von Milchsäure kommt, unabhängig von der glukosesenkenden Wirkung auf den Leberstoffwechsel. Die Forscher schlagen vor, die Bildung von Laktat/Pyruvat (L/P, mitochondrialer Komplex 1) bei Patienten mit und ohne klinisch bekannte gastrointestinale Metformin-Symptome zu messen. Die Ermittler werden gastrointestinale Symptome mit L/P-Verhältnissen korrelieren. Die Ermittler werden auch die genomische Anfälligkeit für die Ursprungstransporter im Vergleich zur Metformin-Toleranztest-Generation von Milchsäure bewerten.

iii) Ansatz: Die Ermittler möchten ein Pilotprojekt mit 24 Probanden entwickeln, die das Protokoll abschließen werden. Das Subjekt wird in der Klinik für Endokrinologie der St. Louis University untersucht, und die Ermittler werden 12 Probanden rekrutieren, die klinische Symptome von Magen-Darm-Symptomen (Durchfall oder Blähungen) aufweisen, und 12 Probanden, die tolerant sind. Die Probanden werden randomisiert und erhalten am ersten Tag eine nüchterne Standarddosis von 1000 mg Metformin (Glucophage) oder ein vergleichbares Placebo und am zweiten Tag das alternative Arzneimittel. Das Studienmedikament wird mit einer Diabetasourse-Mahlzeit (Standardmahlzeit) verabreicht, die Kohlenhydrate liefert, um das mitochondriale System herauszufordern [2]. Blutwerte für Glukose, L/P, werden bei 0, 30, 60, 90 und 120 Minuten erhalten. Symptome gastrointestinaler Wirkungen werden durch einen Likert-Fragebogen dokumentiert. Die Ergebnisse sind 1) die Wirkung von Metformin vs. Placebo auf die Glukosespiegel der Mahlzeittoleranz, 2) die Wirkung von Metformin auf die L/P-Spiegel nach der Mahlzeit bei intoleranten vs. toleranten Personen und 3) die Korrelation von gastrointestinalen Symptomen mit Veränderungen in L/P. Tierversuchen zufolge verursacht Metformin einen 2-fachen Anstieg der Milchsäure nach 60 Minuten. In unserem Labor mit einer normalen Referenzmilchsäure von 1,0 mmol/L und einer SD=0,725. Zwölf Paare würden für eine Pilotstudie ausreichen, um einen Unterschied bei einem Alpha von 0,05 und einem Beta von 0,80 festzustellen.