Metformin Gastrointestinal intolerans: Mätning av mitokondriekomplex I

Metformin är det primära läkemedlet för behandling av typ 2-diabetes mellitus. De senaste bevisen tyder på att läkemedlet är en icke-kompetitiv hämmare av mitokondriellt glycerofosfatdehydrogenas som modifierar mitokondriekomplex 1 i levern, vilket minskar genereringen av NADH, ökar förhållandet mellan laktat och pyruvat och minskar glukoneogenesen. Metformin som är en guanidin/biguanidanalog metaboliseras inte in vivo och elimineras av njurarna. Det har en begränsad grad av mitokondriell hämning, och blir först giftigt när serumnivåer ackumuleras vid njursvikt. Andra guanidinanaloger, såsom fenformin eller galegin, kan dock vara associerade med irreversibel fullständig mitokondriell blockad och laktacidos.

Incidensen av gastrointestinal intolerans mot läkemedlet kan variera mellan 10 % och 30 %. Det antas att den gastrointestinala enterocyten kan ackumulera metformin. Det antas att upptag och ackumulering av metformin kan förvärras hos personer med genetiska anlag för vissa organiska transportörer som är involverade i upptag och avlägsnande av metformin i celler. Metformin tycks tas upp från tarmen av plasmamonoamintransportör (PMAT; SLC29A4), organisk katjontransportör 1 (OCT1; SCLC22A1) och organisk katjontransportör 3 (OCT3; SLC22A3) och avlägsnas aktivt från målvävnader genom multi-antimikrobiellt extruderingsprotein 1 (MATE1; SLC47A1) och elimineras av det urinära multi-antimikrobiella extruderingsproteinet 2 (MATE2; SCL47A2). Även om vissa genotyper är förknippade med en hög förekomst av intolerans, förklarar inte genens låga genfrekvens den höga graden av intolerans i befolkningen.

ii) Innovation: Planen är att utveckla ett test för att utvärdera om det finns ansamling av mjölksyra efter en terapeutisk dos av metformin och om nivåerna av mjölksyra är högre hos patienter med GI-intolerans än de som inte är intoleranta. Hypotesen är att det finns en ökad produktion av mjölksyra hos dessa intoleranta individer, oberoende av glukossänkande effekt på levermetabolismen. Utredare föreslår att man ska mäta genereringen av laktat/pyruvat (L/P, mitokondriekomplex 1), hos de med och utan kliniskt kända gastrointestinala symtom på metformin. Utredarna kommer att korrelera gastrointestinala symtom med L/P-förhållanden. Utredarna kommer också att utvärdera för genomisk känslighet för ursprungstransportörerna jämfört med genereringen av mjölksyra med metformintoleranstest.

iii) Tillvägagångssätt: Utredarna vill utveckla ett pilotprojekt med 24 försökspersoner som kommer att slutföra protokollet. Försökspersonen kommer att ses på endokrinologikliniken vid St. Louis University, och utredarna kommer att rekrytera 12 försökspersoner som har kliniska symtom på gastrointestinala symtom (diarré eller uppblåsthet) och 12 försökspersoner som är toleranta. Försökspersoner kommer att randomiseras till att få en fastande standarddos på 1000 mg metformin (Glucophage) eller jämförbar placebo på dag ett och sedan den alternativa medicinen på en andra dag. Studieläkemedlet kommer att ges tillsammans med Diabetasourse måltid (standardmåltid) som kommer att ge kolhydrater för att utmana mitokondriella systemet [2]. Blod för glukos, L/P, kommer att erhållas vid 0, 30 60 90 och 120 minuter. Symtom på gastrointestinala effekter kommer att dokumenteras genom ett frågeformulär av Likert-typ. Resultaten kommer att vara 1) effekten av metformin kontra placebo på måltidstoleransen glukosnivåer 2) effekten av metformin på utmaningsnivåer av L/P efter måltid, hos intoleranta kontra toleranta individer och 3) korrelationen mellan gastrointestinala symtom med förändringar i L/P. Från djurdata orsakar metformin en 2-faldig ökning av mjölksyra efter 60 minuter. I vårt laboratorium med en normal referensmjölksyra på 1,0 mmol/L och ett SD=0,725. Tolv par skulle vara tillräckligt för en pilotstudie för att fastställa en skillnad vid en alfa på 0,05 och beta på 0,80.