Intolerancia gastrointestinal a la metformina: medición del complejo mitocondrial I

La metformina es el principal fármaco de elección para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La evidencia más reciente sugiere que el fármaco es un inhibidor no competitivo de la glicerofosfato deshidrogenasa mitocondrial que modifica el complejo mitocondrial 1 en el hígado, reduciendo la generación de NADH, aumentando la proporción de lactato a piruvato y reduciendo la gluconeogénesis. La metformina, que es un análogo de guanidina/biguanida, no se metaboliza in vivo y se elimina por vía renal. Tiene un grado limitado de inhibición mitocondrial y solo se vuelve tóxico cuando los niveles séricos se acumulan en la insuficiencia renal. Sin embargo, otros análogos de la guanidina, como la fenformina o la galegina, pueden estar asociados con un bloqueo mitocondrial completo irreversible y acidosis láctica.

La incidencia de intolerancia gastrointestinal al fármaco puede oscilar entre el 10% y el 30%. Se postula que el enterocito gastrointestinal puede acumular la metformina. Se postula que la captación y acumulación de metformina pueden exacerbarse en personas con predisposición genética para ciertos transportadores orgánicos que están involucrados en la captación y eliminación de metformina en las células. La metformina parece ser captada del intestino por el transportador de monoaminas plasmáticas (PMAT; SLC29A4), el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1; SCLC22A1) y el transportador de cationes orgánicos 3 (OCT3; SLC22A3) y se elimina activamente de los tejidos diana por la proteína de extrusión multiantimicrobiana. 1 (MATE1; SLC47A1) y eliminado por la proteína de extrusión multiantimicrobiana urinaria 2 (MATE2; SCL47A2). Aunque ciertos genotipos están asociados con una alta incidencia de intolerancia, la baja frecuencia de genes no explica el alto grado de intolerancia en la población.

ii) Innovación: El plan es desarrollar una prueba para evaluar si hay acumulación de ácido láctico después de una dosis terapéutica de metformina y si los niveles de ácido láctico son más altos en sujetos con intolerancia gastrointestinal que en los que no lo toleran. La hipótesis es que existe una mayor generación de ácido láctico en aquellos individuos intolerantes, independientemente del efecto hipoglucemiante sobre el metabolismo hepático. Los investigadores proponen medir la generación de lactato/piruvato (L/P, complejo mitocondrial 1), en personas con y sin síntomas gastrointestinales de metformina clínicamente conocidos. Los investigadores correlacionarán los síntomas gastrointestinales con las proporciones L/P. Los investigadores también evaluarán la susceptibilidad genómica para los transportadores de origen en comparación con la generación de ácido láctico de la prueba de tolerancia a la metformina.

iii) Enfoque: Los investigadores desean desarrollar un proyecto piloto de 24 sujetos que completarán el protocolo. El sujeto será visto en la clínica de Endocrinología de la Universidad de St. Louis, y los investigadores reclutarán 12 sujetos que tengan síntomas clínicos de síntomas gastrointestinales (diarrea o hinchazón) y 12 sujetos que sean tolerantes. Los sujetos serán aleatorizados para recibir una dosis estándar en ayunas de 1000 mg de metformina de marca (Glucophage) o un placebo comparable el primer día y luego el medicamento alternativo el segundo día. El fármaco del estudio se administrará con la comida Diabetasourse (comida estándar) que proporcionará carbohidratos para estimular el sistema mitocondrial [2]. Se obtendrán sangres para glucosa, L/P, a los 0, 30 60 90 y 120 minutos. Los síntomas de efectos gastrointestinales se documentarán mediante un cuestionario tipo Likert. Los resultados serán 1) el efecto de la metformina frente al placebo en los niveles de glucosa de tolerancia a las comidas 2) el efecto de la metformina en los niveles de L/P después de las comidas, en individuos intolerantes frente a los tolerantes y 3) la correlación de los síntomas gastrointestinales con los cambios en L/P. A partir de datos en animales, la metformina provoca un aumento de 2 veces en ácido láctico a los 60 minutos. En nuestro laboratorio con un ácido láctico de referencia normal de 1,0 mmol/L y una SD=0,725. Doce pares serían suficientes para un estudio piloto para determinar una diferencia en un alfa de 0,05 y beta de 0,80.