메트포르민 위장관 과민증: 미토콘드리아 복합체 I의 측정

메트포르민은 제2형 당뇨병 관리를 위한 1차 선택 약물입니다. 가장 최근의 증거에 따르면 이 약물은 간에서 미토콘드리아 복합체 1을 변형하여 NADH 생성을 감소시키고 피루브산에 대한 젖산염의 비율을 증가시키며 포도당신생합성을 감소시키는 미토콘드리아 글리세로포스페이트 탈수소효소의 비경쟁적 억제제임을 시사합니다. 구아니딘/비구아니드 유사체인 메트포르민은 생체 내에서 대사되지 않고 신장에서 제거됩니다. 그것은 제한된 정도의 미토콘드리아 억제를 가지며 신부전에서 혈청 수준이 축적될 때만 독성이 됩니다. 그러나 펜포르민 또는 갈레진과 같은 다른 구아니딘 유사체는 비가역적인 완전한 미토콘드리아 차단 및 젖산산증과 관련될 수 있습니다.

약물에 대한 위장관 과민증의 발생률은 10%에서 30% 사이입니다. 위장관 장세포가 메트포르민을 축적할 수 있다고 추정됩니다. 메트포르민 흡수 및 축적은 세포에서 메트포르민의 흡수 및 제거에 관여하는 특정 유기 수송체에 대한 유전적 소인이 있는 사람들에서 악화될 수 있다고 가정됩니다. 메트포르민은 혈장 모노아민 수송체(PMAT; SLC29A4), 유기 양이온 수송체 1(OCT1; SCLC22A1) 및 유기 양이온 수송체 3(OCT3; SLC22A3)에 의해 장에서 흡수되는 것으로 보이며 다중 항균 압출 단백질에 의해 표적 조직에서 능동적으로 제거됩니다. 1(MATE1; SLC47A1) 및 소변 다중 항균 압출 단백질 2(MATE2; SCL47A2)에 의해 제거됩니다. 특정 유전자형이 높은 과민증 발병률과 관련이 있지만 유전자의 낮은 유전자 빈도가 인구의 높은 과민증 정도를 설명하지는 않습니다.

ii) 혁신: 메트포르민 치료 용량 후 젖산 축적 여부와 위장관 불내성이 있는 피험자에서 그렇지 않은 피험자보다 젖산 수치가 더 높은지 여부를 평가하는 테스트를 개발할 계획입니다. 가설은 간 대사에 대한 포도당 저하 효과와 무관하게 이러한 편협한 개인에서 젖산 생성이 증가한다는 것입니다. 연구자들은 임상적으로 알려진 메트포르민 위장 증상이 있거나 없는 사람들에서 젖산/피루브산(L/P, 미토콘드리아 복합체 1)의 생성을 측정할 것을 제안합니다. 조사관은 위장관 증상을 L/P 비율과 연관시킬 것입니다. 조사관은 또한 젖산의 메트포르민 내성 테스트 생성과 비교하여 기원 수송체에 대한 게놈 감수성을 평가할 것입니다.

iii) 접근법: 조사자들은 프로토콜을 완료할 24명의 피험자의 파일럿 프로젝트를 개발하기를 원합니다. 피험자는 St. Louis University의 내분비 클리닉에서 진료를 받게 되며, 조사관은 위장관 증상(설사 또는 배부품)의 임상 증상이 있는 피험자 12명과 내성이 있는 피험자 12명을 모집합니다. 피험자들은 1일째에 1000mg 브랜드 메트포르민(Glucophage) 또는 비슷한 위약의 공복 표준 용량을 받은 다음 둘째 날에는 대체 약물을 받도록 무작위 배정됩니다. 연구 약물은 미토콘드리아 시스템에 도전하는 탄수화물을 제공하는 Diabetasourse 식사(표준 식사)와 함께 제공됩니다[2]. 포도당에 대한 혈액, L/P는 0, 30 60 90 및 120분에 수집됩니다. 위장 효과의 증상은 Likert 유형 설문지에 의해 문서화됩니다. 결과는 1) 식사 내성 포도당 수준에 대한 메트포르민 대 위약의 효과 2) 과민증 대 내약성 개인의 L/P의 식후 챌린지 수준에 대한 메트포르민의 효과 및 3) 위장 증상과 변화의 상관관계입니다. L/P에서. 동물 데이터에서 메트포르민은 60분에 젖산을 2배 증가시킵니다. 1.0mmol/L의 일반 참조 젖산과 SD=0.725를 가진 우리 실험실에서. 파일럿 연구에서 알파 0.05와 베타 0.80의 차이를 결정하는 데 12쌍이면 충분합니다.