Metformine gastro-intestinale intolerantie: meting van mitochondriaal complex I

Metformine is het primaire medicijn bij uitstek voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Het meest recente bewijs suggereert dat het medicijn een niet-competitieve remmer is van mitochondriaal glycerofosfaatdehydrogenase dat mitochondriaal complex 1 in de lever modificeert, waardoor de vorming van NADH wordt verminderd, de verhouding van lactaat tot pyruvaat wordt verhoogd en de gluconeogenese wordt verminderd. Metformine, een analoog van guanidine/biguanide, wordt in vivo niet gemetaboliseerd en wordt door de nieren uitgescheiden. Het heeft een beperkte mate van mitochondriale remming en wordt pas toxisch wanneer de serumspiegels zich ophopen bij nierfalen. Andere guanidine-analogen, zoals fenformine of galegine, kunnen echter in verband worden gebracht met een onomkeerbare volledige mitochondriale blokkade en melkzuuracidose.

De incidentie van gastro-intestinale intolerantie voor het geneesmiddel kan variëren van 10% tot 30%. Er wordt verondersteld dat de gastro-intestinale enterocyt de metformine kan ophopen. Er wordt verondersteld dat de opname en accumulatie van metformine kan worden verergerd bij mensen met genetische aanleg voor bepaalde organische transporteiwitten die betrokken zijn bij de opname en verwijdering van metformine in cellen. Metformine lijkt uit de darm te worden opgenomen door plasma-monoaminetransporter (PMAT; SLC29A4), organische kationtransporter 1 (OCT1; SCLC22A1) en organische kationtransporter 3 (OCT3; SLC22A3) en actief uit doelweefsels te worden verwijderd door multi-antimicrobieel extrusie-eiwit 1 (MATE1; SLC47A1) en geëlimineerd door het urinaire multi-antimicrobiële extrusie-eiwit 2 (MATE2; SCL47A2). Hoewel bepaalde genotypen geassocieerd zijn met een hoge incidentie van intolerantie, verklaart de lage genfrequentie van het gen niet de hoge mate van intolerantie in de populatie.

ii) Innovatie: Het plan is om een ​​test te ontwikkelen om te evalueren of er sprake is van ophoping van melkzuur na een therapeutische dosis metformine en of de melkzuurspiegels hoger zijn bij proefpersonen met gastro-intestinale intolerantie dan bij niet-intolerantie. De hypothese is dat er een verhoogde aanmaak van melkzuur is bij die intolerante personen, onafhankelijk van het glucoseverlagende effect op het levermetabolisme. Onderzoekers stellen voor om de aanmaak van lactaat/pyruvaat (L/P, mitochondriaal complex 1) te meten bij mensen met en zonder klinisch bekende gastro-intestinale symptomen van metformine. Onderzoekers zullen gastro-intestinale symptomen correleren met L/P-ratio's. Onderzoekers zullen ook evalueren op genomische gevoeligheid voor de oorspronkelijke transporters in vergelijking met de metforminetolerantietest die melkzuur genereert.

iii) Aanpak: Onderzoekers willen een proefproject ontwikkelen met 24 proefpersonen die het protocol zullen invullen. De proefpersoon zal worden gezien in de Endocrinologiekliniek van St. Louis University, en onderzoekers zullen 12 proefpersonen rekruteren die klinische symptomen van gastro-intestinale symptomen (diarree of een opgeblazen gevoel) hebben en 12 proefpersonen die tolerant zijn. Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd om op de eerste dag een nuchtere standaarddosis van 1000 mg merkmetformine (Glucophage) of een vergelijkbare placebo te krijgen en vervolgens het alternatieve geneesmiddel op de tweede dag. Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden gegeven met Diabetasourse-maaltijd (standaardmaaltijd) die koolhydraten levert om het mitochondriale systeem uit te dagen [2]. Bloed voor glucose, L/P, wordt verkregen op 0, 30 60 90 en 120 minuten. Symptomen van gastro-intestinale effecten zullen worden gedocumenteerd door middel van een vragenlijst van het type Likert. De resultaten zullen zijn: 1) het effect van metformine vs. placebo op de maaltijdtolerantie glucosespiegels 2) het effect van metformine op de provocatieniveaus van L/P na de maaltijd, bij intolerante vs. tolerante individuen en 3) de correlatie van gastro-intestinale symptomen met veranderingen in L/P. Uit diergegevens blijkt dat metformine na 60 minuten een verdubbeling van het melkzuur veroorzaakt. In ons laboratorium met een normaal referentiemelkzuur van 1,0 mmol/L en een SD=0,725. Twaalf paren zouden voldoende zijn voor een pilotstudie om een ​​verschil vast te stellen bij een alfa van 0,05 en een bèta van 0,80.