Metformin Gastrointestinal intoleranse: Måling av mitokondriekompleks I

Metformin er det primære medikamentet for behandling av type 2 diabetes mellitus. Nyeste bevis tyder på at stoffet er en ikke-konkurrerende hemmer av mitokondriell glyserofosfatdehydrogenase som modifiserer mitokondriell kompleks 1 i leveren, reduserer dannelsen av NADH, øker forholdet mellom laktat og pyruvat og reduserer glukoneogenese. Metformin som er en guanidin/biguanid-analog metaboliseres ikke in vivo og elimineres av nyrene. Det har en begrenset grad av mitokondriell hemming, og blir først giftig når serumnivåer akkumuleres ved nyresvikt. Andre guanidinanaloger, som fenformin eller galegin, kan imidlertid være assosiert med irreversibel fullstendig mitokondriell blokade og laktacidose.

Forekomsten av gastrointestinal intoleranse overfor stoffet kan variere mellom 10 % og 30 %. Det er postulert at den gastrointestinale enterocytten kan akkumulere metformin. Det er postulert at opptak og akkumulering av metformin kan forverres hos de med genetiske disposisjoner for visse organiske transportører som er involvert i opptak og fjerning av metformin i cellene. Metformin ser ut til å bli tatt opp fra tarmen av plasmamonoamintransportør (PMAT; SLC29A4), organisk kationtransportør 1 (OCT1; SCLC22A1) og organisk kationtransportør 3 (OCT3; SLC22A3) og aktivt fjernet fra målvev med multi-antimikrobielt ekstruderingsprotein 1 (MATE1; SLC47A1) og eliminert av urin multi-antimikrobielt ekstruderingsprotein 2 (MATE2; SCL47A2). Selv om visse genotyper er assosiert med høy forekomst av intoleranse, forklarer ikke genet lav genfrekvens den høye graden av intoleranse i befolkningen.

ii) Innovasjon: Planen er å utvikle en test for å evaluere om det er akkumulering av melkesyre etter en terapeutisk dose metformin og om nivåene av melkesyre er høyere hos personer med GI-intoleranse enn de som ikke er intolerante. Hypotesen er at det er økt produksjon av melkesyre hos de intolerante individene, uavhengig av glukosesenkende effekt på levermetabolismen. Etterforskere foreslår å måle dannelsen av laktat/pyruvat (L/P, mitokondriekompleks 1), hos de med og uten klinisk kjente gastrointestinale metforminsymptomer. Etterforskere vil korrelere gastrointestinale symptomer med L/P-forhold. Etterforskere vil også evaluere for genomisk følsomhet for opprinnelsestransportørene sammenlignet med metformintoleransetestgenerasjonen av melkesyre.

iii) Tilnærming: Etterforskere ønsker å utvikle et pilotprosjekt med 24 forsøkspersoner som skal fullføre protokollen. Personen vil bli sett på endokrinologisk klinikk ved St. Louis University, og etterforskere vil rekruttere 12 personer som har kliniske symptomer på gastrointestinale symptomer (diaré eller oppblåsthet) og 12 personer som er tolerante. Forsøkspersonene vil bli randomisert til å motta en fastende standarddose på 1000 mg metformin (Glucophage) eller sammenlignbar placebo på dag én og deretter den alternative medisinen på en andre dag. Studiemedikamentet vil bli gitt sammen med Diabetasourse måltid (standard måltid) som vil gi karbohydrater for å utfordre mitokondriesystemet [2]. Blod for glukose, L/P, vil bli tatt etter 0, 30 60 90 og 120 minutter. Symptomer på gastrointestinale effekter vil bli dokumentert med et spørreskjema av Likert-typen. Utfall vil være 1) effekten av metformin vs. placebo på måltidstoleranse glukosenivåer 2) effekten av metformin på post-måltid utfordringsnivåer av L/P, hos intolerante vs. tolerante individer og 3) korrelasjonen av gastrointestinale symptomer med endringer i L/P. Fra dyredata forårsaker metformin en 2 ganger økning i melkesyre etter 60 minutter. I vårt laboratorium med en normal referansemelkesyre på 1,0 mmol/L og en SD=0,725. Tolv par ville være tilstrekkelig for en pilotstudie for å bestemme en forskjell ved en alfa på 0,05 og beta på 0,80.