Metformina Intolerância Gastrointestinal: Medição do Complexo Mitocondrial I

A metformina é o principal fármaco de escolha para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Evidências mais recentes sugerem que a droga é um inibidor não competitivo da glicerofosfato desidrogenase mitocondrial que modifica o complexo mitocondrial 1 no fígado, reduzindo a geração de NADH, aumentando a proporção de lactato para piruvato e reduzindo a gliconeogênese. A metformina, que é um análogo da guanidina/biguanida, não é metabolizada in vivo e é eliminada pelos rins. Tem um grau limitado de inibição mitocondrial e só se torna tóxico quando os níveis séricos se acumulam na insuficiência renal. Outros análogos da guanidina, como a fenformina ou galegina, entretanto, podem estar associados a bloqueio mitocondrial completo irreversível e acidose lática.

A incidência de intolerância gastrointestinal à droga pode variar entre 10% e 30%. Postula-se que o enterócito gastrointestinal pode acumular a metformina. Postula-se que a captação e acúmulo de metformina podem ser exacerbados em pessoas com predisposição genética para certos transportadores orgânicos que estão envolvidos na captação e remoção de metformina nas células. A metformina parece ser captada do intestino pelo transportador de monoamina plasmática (PMAT; SLC29A4), transportador de cátions orgânicos 1 (OCT1; SCLC22A1) e transportador de cátions orgânicos 3 (OCT3; SLC22A3) e removida ativamente dos tecidos-alvo pela proteína de extrusão multiantimicrobiana 1 (MATE1; SLC47A1) e eliminado pela proteína de extrusão multiantimicrobiana urinária 2 (MATE2; SCL47A2). Embora certos genótipos estejam associados a uma alta incidência de intolerância, a baixa frequência gênica não explica o alto grau de intolerância na população.

ii) Inovação: O plano é desenvolver um teste para avaliar se há acúmulo de ácido lático após uma dose terapêutica de metformina e se os níveis de ácido lático são maiores em indivíduos com intolerância GI do que naqueles não intolerantes. A hipótese é que há aumento da geração de ácido lático nesses indivíduos intolerantes, independente do efeito hipoglicemiante no metabolismo hepático. Os investigadores propõem medir a geração de lactato/piruvato (L/P, complexo mitocondrial 1), naqueles com e sem sintomas gastrointestinais clinicamente conhecidos por metformina. Os investigadores correlacionarão os sintomas gastrointestinais com as proporções L/P. Os investigadores também avaliarão a suscetibilidade genômica para os transportadores de origem em comparação com a geração do teste de tolerância à metformina de ácido lático.

iii) Abordagem: Os investigadores desejam desenvolver um projeto piloto de 24 sujeitos que irão completar o protocolo. O sujeito será visto na clínica de endocrinologia da St. Louis University, e os investigadores recrutarão 12 indivíduos que apresentam sintomas clínicos de sintomas gastrointestinais (diarréia ou inchaço) e 12 indivíduos que são tolerantes. Os indivíduos serão randomizados para receber uma dose padrão em jejum de 1000 mg de metformina (Glucophage) ou placebo comparável no primeiro dia e, em seguida, o medicamento alternativo no segundo dia. O medicamento do estudo será administrado com a refeição Diabetasourse (refeição padrão), que fornecerá carboidratos para desafiar o sistema mitocondrial [2]. Sangues para glicose, L/P, serão obtidos em 0, 30 60 90 e 120 minutos. Os sintomas de efeitos gastrointestinais serão documentados por um questionário do tipo Likert. Os resultados serão 1) o efeito da metformina vs. placebo nos níveis de glicose de tolerância à refeição 2) o efeito da metformina nos níveis de desafio pós-refeição de L/P, em indivíduos intolerantes vs. tolerantes e 3) a correlação de sintomas gastrointestinais com alterações em L/P. A partir de dados de animais, a metformina causa um aumento de 2 vezes no ácido lático em 60 minutos. Em nosso laboratório com ácido lático de referência normal de 1,0 mmol/L e SD=0,725. Doze pares seriam suficientes para um estudo piloto determinar uma diferença em um alfa de 0,05 e beta de 0,80.