二甲双胍胃肠道不耐受：线粒体复合物 I 的测量
二甲双胍与高度的胃肠道不耐受有关，这限制了药物的有效使用。 它被提议作为肝线粒体甘油磷酸脱氢酶的抑制剂，导致线粒体复合物 1 的部分阻断和乳酸代谢为丙酮酸的抑制。 也有证据表明它在胃肠道细胞中积累，并且某些基因型与这些细胞中包含或不包含二甲双胍有关。 为了验证这一假设，研究人员建议在标准膳食测试后给予二甲双胍，以查看与不耐受二甲双胍的患者相比，胃肠道对二甲双胍不耐受的患者是否存在乳酸积累，并确定这些乳酸升高和胃肠道症状是否存在与遗传倾向有关。
目标：
确定胃肠道对二甲双胍的不耐受是否与餐后乳酸升高有关。
一种。 与非不耐受受试者相比，该测试将测量线粒体复合物 1 水平的乳酸对丙酮酸的抑制作用。
- 确定具有胃肠道症状和乳酸/丙酮酸比率升高的个体在有机阳离子转运蛋白中是否存在遗传变异。
研究概览
详细说明
二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的主要首选药物。 最近的证据表明，该药物是线粒体甘油磷酸脱氢酶的非竞争性抑制剂，可修饰肝脏中的线粒体复合物 1，减少 NADH 的产生，增加乳酸与丙酮酸的比例，并减少糖异生。 作为胍/双胍类似物的二甲双胍在体内不被代谢并且被肾脏清除。 它对线粒体的抑制程度有限，只有在肾功能衰竭时血清水平升高时才会产生毒性。 然而，其他胍类似物，例如苯甲双胍或加来津，可能与不可逆的完全线粒体阻断和乳酸性酸中毒有关。
胃肠道对该药不耐受的发生率在 10% 到 30% 之间。 据推测，胃肠道肠细胞可能会积聚二甲双胍。 据推测，那些具有某些有机转运体遗传倾向的人可能会加剧二甲双胍的摄取和积累，这些有机转运体参与细胞中二甲双胍的摄取和清除。 二甲双胍似乎被血浆单胺转运蛋白（PMAT；SLC29A4）、有机阳离子转运蛋白 1（OCT1；SCLC22A1）和有机阳离子转运蛋白 3（OCT3；SLC22A3）从肠道吸收，并通过多抗微生物挤压蛋白从靶组织中主动清除1 (MATE1; SLC47A1) 并被尿多抗菌挤压蛋白 2 (MATE2; SCL47A2) 消除。 尽管某些基因型与不耐受的高发生率相关，但基因低基因频率并不能解释人群中的高度不耐受。
ii) 创新：计划开发一项测试，以评估在服用治疗剂量的二甲双胍后是否存在乳酸蓄积，以及胃肠道不耐受受试者的乳酸水平是否高于非不耐受受试者。 假设是在那些不耐受的个体中乳酸的产生增加，与降低葡萄糖对肝脏代谢的影响无关。 研究人员建议在有和没有临床已知的二甲双胍胃肠道症状的患者中测量乳酸/丙酮酸（L/P，线粒体复合物 1）的产生。 研究人员会将胃肠道症状与 L/P 比相关联。 研究人员还将评估原始转运蛋白的基因组易感性，并与乳酸的二甲双胍耐受性试验进行比较。
iii) 方法：调查人员希望开发一个由 24 名完成协议的受试者组成的试点项目。 受试者将在圣路易斯大学的内分泌诊所就诊，研究人员将招募 12 名具有胃肠道症状（腹泻或腹胀）临床症状的受试者和 12 名耐受的受试者。 受试者将在第一天随机接受空腹标准剂量的 1000 毫克品牌二甲双胍（格华止）或类似的安慰剂，然后在第二天接受替代药物。 研究药物将与 Diabetasourse 膳食（标准膳食）一起服用，该膳食将提供碳水化合物以挑战线粒体系统 [2]。 将在 0、30、60、90 和 120 分钟时获取葡萄糖血液 L/P。 胃肠道作用的症状将通过李克特式问卷记录。 结果将是 1) 二甲双胍与安慰剂对餐后葡萄糖耐受水平的影响 2) 二甲双胍对餐后 L/P 挑战水平的影响，在不耐受与耐受个体中，以及 3) 胃肠道症状与变化的相关性在 L/P 中。 根据动物数据，二甲双胍导致乳酸在 60 分钟时增加 2 倍。 在我们的实验室中，正常参考乳酸为 1.0 mmol/L，SD=0.725。 十二对足以进行初步研究以确定 alpha 为 0.05 和 beta 为 0.80 的差异。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习地点
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Missouri
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Saint Louis University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 糖尿病
- 对甲福明的耐受性
- 对二甲双胍不耐受
排除标准：
- 排除：怀孕或哺乳的母亲
- 那些无权提供知情同意的人
- 已知对二甲双胍有全身过敏（不是不耐受）
- 充血性心力衰竭 NYHA III-IV 级
- 肾功能损害，EGFRr
- 肝硬化
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：放映
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：二甲双胍不耐受和二甲双胍
二甲双胍 1000mg 一次
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二甲双胍 1000mg 一次
其他名称：
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安慰剂比较：二甲双胍不耐受和安慰剂
安慰剂 1000mg 一次
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模拟二甲双胍的糖丸 1000mg
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有源比较器：二甲双胍耐受和二甲双胍
二甲双胍 1000mg 一次
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二甲双胍 1000mg 一次
其他名称：
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安慰剂比较：二甲双胍耐受和安慰剂
安慰剂 1000mg 一次
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模拟二甲双胍的糖丸 1000mg
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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乳酸与丙酮酸之比
大体时间：2周
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进餐耐受性测试。
L/P 的绝对水平和比率将通过重复测量的方差分析在二甲双胍前后和组间进行比较，其中协方差是组（耐受或不耐受）和药物（二甲双胍与安慰剂）。
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2周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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基因组检测
大体时间：2周
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受试者将对细胞转运蛋白的变异进行基因组测试
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2周
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
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- Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S, MacDonald MJ, Jurczak MJ, Camporez JP, Lee HY, Cline GW, Samuel VT, Kibbey RG, Shulman GI. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014 Jun 26;510(7506):542-6. doi: 10.1038/nature13270. Epub 2014 May 21.
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- Bailey CJ, Wilcock C, Day C. Effect of metformin on glucose metabolism in the splanchnic bed. Br J Pharmacol. 1992 Apr;105(4):1009-13. doi: 10.1111/j.1476-5381.1992.tb09093.x.
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- Davidson J, Howlett H. New prolonged-release metformin improves gastrointestinal tolerability. British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2004; 4: 273.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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最后验证
更多信息
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二甲双胍的临床试验
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Poznan University of Medical SciencesUniversity of California, San Diego未知
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Boehringer IngelheimEli Lilly and Company完全的
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Boehringer IngelheimEli Lilly and Company完全的