Nietolerancja żołądkowo-jelitowa metforminy: pomiar kompleksu mitochondrialnego I

Metformina jest podstawowym lekiem z wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2. Najnowsze dowody sugerują, że lek jest niekonkurencyjnym inhibitorem mitochondrialnej dehydrogenazy glicerofosforanowej, która modyfikuje mitochondrialny kompleks 1 w wątrobie, zmniejszając wytwarzanie NADH, zwiększając stosunek mleczanów do pirogronianów i zmniejszając glukoneogenezę. Metformina, która jest analogiem guanidyny/biguanidu, nie jest metabolizowana in vivo i jest usuwana przez nerki. Ma ograniczony stopień hamowania mitochondriów i staje się toksyczny tylko wtedy, gdy poziom w surowicy gromadzi się w niewydolności nerek. Inne analogi guanidyny, takie jak fenformina lub galegina, mogą jednak powodować nieodwracalną całkowitą blokadę mitochondriów i kwasicę mleczanową.

Częstość występowania nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego na lek może wahać się od 10% do 30%. Postuluje się, że enterocyt żołądkowo-jelitowy może gromadzić metforminę. Postuluje się, że wychwyt i akumulacja metforminy może być nasilona u osób z genetyczną predyspozycją do pewnych transporterów organicznych, które biorą udział w wychwytywaniu i usuwaniu metforminy z komórek. Wydaje się, że metformina jest wychwytywana z jelita przez transporter monoamin w osoczu (PMAT; SLC29A4), transporter kationów organicznych 1 (OCT1; SCLC22A1) i transporter kationów organicznych 3 (OCT3; SLC22A3) i aktywnie usuwana z tkanek docelowych przez multi-przeciwdrobnoustrojowe białko ekstruzyjne 1 (MATE1; SLC47A1) i eliminowane przez białko ekstruzyjne 2 z wieloma przeciwdrobnoustrojami w moczu (MATE2; SCL47A2). Chociaż niektóre genotypy są związane z dużą częstością występowania nietolerancji, niska częstość genów nie wyjaśnia wysokiego stopnia nietolerancji w populacji.

ii) Innowacja: Planuje się opracowanie testu oceniającego, czy po podaniu terapeutycznej dawki metforminy dochodzi do kumulacji kwasu mlekowego i czy poziom kwasu mlekowego jest wyższy u osób z nietolerancją przewodu pokarmowego niż u osób bez nietolerancji. Hipoteza jest taka, że ​​u osób z nietolerancją dochodzi do zwiększonego wytwarzania kwasu mlekowego, niezależnie od wpływu obniżenia glukozy na metabolizm wątrobowy. Badacze proponują pomiar wytwarzania mleczanu/pirogronianu (L/P, kompleks mitochondrialny 1) u osób z klinicznie znanymi objawami żołądkowo-jelitowymi metforminy i bez nich. Badacze skorelują objawy żołądkowo-jelitowe ze stosunkiem L/P. Badacze ocenią również podatność genomową na transportery pochodzenia w porównaniu z wytwarzaniem kwasu mlekowego w teście tolerancji na metforminę.

iii) Podejście: Badacze chcą opracować projekt pilotażowy obejmujący 24 osoby, które wypełnią protokół. Pacjent będzie obserwowany w klinice endokrynologicznej Uniwersytetu St. Louis, a badacze zwerbują 12 pacjentów z klinicznymi objawami żołądkowo-jelitowymi (biegunka lub wzdęcia) oraz 12 pacjentów, którzy tolerują. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej na czczo standardową dawkę 1000 mg markowej metforminy (Glucophage) lub porównywalnego placebo w pierwszym dniu, a następnie lek alternatywny drugiego dnia. Badany lek będzie podawany z posiłkiem Diabetasourse (posiłek standardowy), który dostarczy węglowodanów do prowokacji układu mitochondrialnego [2]. Krew na glukozę, L/P, zostanie pobrana w 0, 30 60 90 i 120 minutach. Objawy skutków żołądkowo-jelitowych zostaną udokumentowane za pomocą kwestionariusza typu Likerta. Wyniki będą następujące: 1) wpływ metforminy w porównaniu z placebo na poziomy tolerancji glukozy na posiłek 2) wpływ metforminy na poziomy L/P po prowokacji po posiłku u osób z nietolerancją vs. tolerancją oraz 3) korelacja objawów żołądkowo-jelitowych ze zmianami w L/P. Z danych na zwierzętach wynika, że ​​metformina powoduje 2-krotny wzrost kwasu mlekowego po 60 minutach. W naszym laboratorium z normalnym referencyjnym kwasem mlekowym 1,0 mmol/L i SD=0,725. Dwanaście par wystarczyłoby do badania pilotażowego, aby określić różnicę na poziomie alfa 0,05 i beta 0,80.