Intolleranza gastrointestinale alla metformina: misurazione del complesso mitocondriale I

La metformina è il principale farmaco di scelta per la gestione del diabete mellito di tipo 2. Le prove più recenti suggeriscono che il farmaco è un inibitore non competitivo della glicerofosfato deidrogenasi mitocondriale che modifica il complesso mitocondriale 1 nel fegato, riducendo la generazione di NADH, aumentando il rapporto tra lattato e piruvato e riducendo la gluconeogenesi. La metformina, che è un analogo della guanidina/biguanide, non viene metabolizzata in vivo e viene eliminata dal rene. Ha un grado limitato di inibizione mitocondriale e diventa tossico solo quando i livelli sierici si accumulano nell'insufficienza renale. Altri analoghi della guanidina, come la fenformina o la galegina, tuttavia, possono essere associati a blocco mitocondriale completo irreversibile e acidosi lattica.

L'incidenza di intolleranza gastrointestinale al farmaco può variare tra il 10% e il 30%. Si ipotizza che l'enterocita gastrointestinale possa accumulare la metformina. Si ipotizza che l'assorbimento e l'accumulo di metformina possano essere esacerbati in soggetti con predisposizione genetica per alcuni trasportatori organici coinvolti nell'assorbimento e nella rimozione di metformina nelle cellule. La metformina sembra essere prelevata dall'intestino dal trasportatore di monoamine plasmatiche (PMAT; SLC29A4), dal trasportatore di cationi organici 1 (OCT1; SCLC22A1) e dal trasportatore di cationi organici 3 (OCT3; SLC22A3) e rimossa attivamente dai tessuti bersaglio mediante proteina di estrusione multi-antimicrobica 1 (MATE1; SLC47A1) ed eliminato dalla proteina di estrusione multi-antimicrobica urinaria 2 (MATE2; SCL47A2). Sebbene alcuni genotipi siano associati a un'elevata incidenza di intolleranza, la bassa frequenza genica del gene non spiega l'elevato grado di intolleranza nella popolazione.

ii) Innovazione: si prevede di sviluppare un test per valutare se vi è accumulo di acido lattico dopo una dose terapeutica di metformina e se i livelli di acido lattico sono più alti nei soggetti con intolleranza gastrointestinale rispetto a quelli non intolleranti. L'ipotesi è che ci sia una maggiore generazione di acido lattico in quegli individui intolleranti, indipendentemente dall'effetto ipoglicemizzante sul metabolismo epatico. I ricercatori propongono di misurare la generazione di lattato/piruvato (L/P, complesso mitocondriale 1), in quelli con e senza sintomi gastrointestinali di metformina clinicamente noti. Gli investigatori correleranno i sintomi gastrointestinali con i rapporti L/P. Gli investigatori valuteranno anche la suscettibilità genomica per i trasportatori di origine rispetto alla generazione del test di tolleranza alla metformina dell'acido lattico.

iii) Approccio: gli investigatori desiderano sviluppare un progetto pilota di 24 soggetti che completeranno il protocollo. Il soggetto sarà visto nella clinica di endocrinologia della St. Louis University e gli investigatori recluteranno 12 soggetti che hanno sintomi clinici di sintomi gastrointestinali (diarrea o gonfiore) e 12 soggetti che sono tolleranti. I soggetti saranno randomizzati per ricevere una dose standard a digiuno di metformina di marca da 1000 mg (Glucophage) o placebo comparabile il primo giorno e poi il medicinale alternativo il secondo giorno. Il farmaco in studio verrà somministrato con il pasto Diabetasourse (pasto standard) che fornirà carboidrati per sfidare il sistema mitocondriale [2]. Il sangue per il glucosio, L/P, sarà ottenuto a 0, 30 60 90 e 120 minuti. I sintomi degli effetti gastrointestinali saranno documentati da un questionario di tipo Likert. I risultati saranno 1) l'effetto della metformina rispetto al placebo sui livelli di glucosio di tolleranza al pasto 2) l'effetto della metformina sui livelli post pasto di L/P, in individui intolleranti rispetto a quelli tolleranti e 3) la correlazione dei sintomi gastrointestinali con i cambiamenti in L/P. Dai dati sugli animali, la metformina provoca un aumento di 2 volte dell'acido lattico a 60 minuti. Nel nostro laboratorio con un normale acido lattico di riferimento di 1,0 mmol/L e una SD=0,725. Dodici coppie sarebbero sufficienti per uno studio pilota per determinare una differenza a un alfa di 0,05 e beta di 0,80.