Желудочно-кишечная непереносимость метформина: измерение митохондриального комплекса I

Метформин является основным препаратом выбора для лечения сахарного диабета 2 типа. Самые последние данные свидетельствуют о том, что препарат является неконкурентным ингибитором митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы, которая модифицирует митохондриальный комплекс 1 в печени, снижая образование НАДН, увеличивая соотношение лактата и пирувата и снижая глюконеогенез. Метформин, аналог гуанидина/бигуанида, не метаболизируется in vivo и выводится почками. Он имеет ограниченную степень митохондриального ингибирования и становится токсичным только при накоплении уровня в сыворотке крови при почечной недостаточности. Однако другие аналоги гуанидина, такие как фенформин или галегин, могут вызывать необратимую полную митохондриальную блокаду и лактоацидоз.

Частота желудочно-кишечной непереносимости препарата может варьироваться от 10% до 30%. Предполагается, что энтероциты желудочно-кишечного тракта могут накапливать метформин. Предполагается, что поглощение и накопление метформина может усугубляться у лиц с генетической предрасположенностью к определенным органическим переносчикам, которые участвуют в поглощении и удалении метформина в клетках. Метформин, по-видимому, захватывается из кишечника переносчиком моноаминов плазмы (PMAT; SLC29A4), переносчиком органических катионов 1 (OCT1; SCLC22A1) и переносчиком органических катионов 3 (OCT3; SLC22A3) и активно удаляется из тканей-мишеней мультиантимикробным экструзионным белком. 1 (MATE1; SLC47A1) и элиминируется мультиантимикробным экструзионным белком 2 с мочой (MATE2; SCL47A2). Хотя определенные генотипы связаны с высокой частотой непереносимости, низкая частота генов не объясняет высокую степень непереносимости в популяции.

ii) Инновация: планируется разработать тест для оценки того, происходит ли накопление молочной кислоты после приема терапевтической дозы метформина и выше ли уровень молочной кислоты у субъектов с желудочно-кишечной непереносимостью по сравнению с непереносимыми. Гипотеза состоит в том, что у людей с непереносимостью происходит повышенное образование молочной кислоты, независимо от влияния снижения уровня глюкозы на метаболизм печени. Исследователи предлагают измерять выработку лактата/пирувата (L/P, митохондриальный комплекс 1) у пациентов с клинически известными желудочно-кишечными симптомами метформина и без них. Исследователи будут связывать желудочно-кишечные симптомы с соотношением L/P. Исследователи также оценят геномную восприимчивость к исходным переносчикам по сравнению с образованием молочной кислоты в тесте на переносимость метформина.

iii) Подход: Исследователи хотят разработать пилотный проект с участием 24 субъектов, которые завершат протокол. Субъект будет осмотрен в Эндокринологической клинике Университета Сент-Луиса, и исследователи наберут 12 субъектов с клиническими симптомами желудочно-кишечных симптомов (диарея или вздутие живота) и 12 субъектов, которые толерантны. Субъекты будут рандомизированы для получения натощак стандартной дозы 1000 мг фирменного метформина (Глюкофаж) или сопоставимого плацебо в первый день, а затем альтернативного лекарства во второй день. Исследуемый препарат будет даваться с едой Diabetasource (стандартная еда), которая обеспечит углеводы, чтобы бросить вызов митохондриальной системе [2]. Кровь на глюкозу, L/P, будет получена через 0, 30, 60, 90 и 120 минут. Симптомы желудочно-кишечных эффектов будут задокументированы с помощью опросника типа Лайкерта. Результаты будут следующими: 1) влияние метформина по сравнению с плацебо на уровни глюкозы при толерантности к пище 2) влияние метформина на уровни L/P после приема пищи у лиц с непереносимостью и толерантностью и 3) корреляция желудочно-кишечных симптомов с изменениями в Л/П. По данным на животных, метформин вызывает двукратное увеличение молочной кислоты через 60 минут. В нашей лаборатории при нормальном эталонном уровне молочной кислоты 1,0 ммоль/л и SD=0,725. Двенадцати пар было бы достаточно для пилотного исследования, чтобы определить разницу при альфа 0,05 и бета 0,80.